Estudio sobre el extracto de hoja de hiedra → -hederina y cáncer

Ivy extract α-hederenis derived from the traditional Chinese medicine compound Intestinal Cleanser, obtained through high-pressure liquid chromatography-mass spectrometry analysis deIntestinal Cleanser. It is untypical pentacyclic triterpenoid saponen[1–3], containing rhamnose yarabinose in its structure. Pentacyclic triterpenoid saponins are a class denaturally occurring saponins widely used in clinical applications, found in various plants. Extensive research has demonstrated that pentacyclic triterpenoid saponins possess a wide range debiological activities, including antitumor, antiviral, anti-inflammatory, yimmunomodulatory effects.

In recent years, with the continuous deepening deresearch on α-hederin, scholars have discovered that it also possesses a wide range of pharmacological effects. As research into the pharmacological effects of α-hederin has deepened, significant breakthroughs have been made in understanding its molecular mechanisms of antitumor activity. Its antitumor effects primarily manifest as inhibitory effects on both the origin and growth of tumor cells. α-hederin can exert varying degrees of pharmacological effects on the development of various tumor cells, including human colorectal cancer, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, breast cancer, and melanoma, through multiple molecular mechanisms. This paper provides a brief review of the recent research progress on the antitumor pharmacological effects of α-hederin and provides a basis for future research and development of its antitumor effects.

1 efectos antitumorales

1.1 inhibición de la proliferación de células tumorales

Current studies have found that α-hederin can inhibit the proliferation of human lymphoma Células célulasU937, human breast Cáncer de cáncercells MCF-7, mouse lymphocytic leukemia cells P388, and human liver Cáncer de cáncercells Hep G2 poraffecting DNA synthesis capacity and inhibiting the expression of certain growth regulators and their corresponding receptors [4]; α-hederin can effectively inhibit the growth of pancreatic Cáncer de cáncercells and liver cancer cells [5]; Additionally, α-hederin saponins inhibit the growth of human lungadenocarcinoma epithelial cells A549, human laryngeal cancer epithelial cells HEp-2, human colorectal cancer cells HT-29, and pancreatic cancer cells MI-APACA-2, with effects that are time-and dose-dependent [6–7].

Wang Guojuan et al. [8] found that α-hederin, an extract from ivy, acted on colon cancer Lovo cells, causing morphological changes in the cells, suggesting that α-hederin can inhibit the proliferation of colon cancer Lovo cells. When combined with the chemotherapy drug oxaliplatin, the morphological changes in the cells were more pronounced, and the inhibitory effect on colon cancer cell proliferation was also more significant. Additionally, the metabolic product of α-hederin, KalopanaxsaponinaI (KsI), exhibits strong inhibitory effects on various tumor cell lines and in vivo tumors. Experimental evidence shows that as the concentration of α-hederin increases, tumor cell growth is effectively inhibited [9].

1.2 inducción de apoptosis de células tumorales

α-hederin exhibits a significant apoptotic induction effect on human brain glioblastoma cells U251. α-hederin may induce apoptosis porprogressively depleting mitochondrial membrane potential in tumor cells, activating the apoptotic gene caspase-3, downregulaciónthe expression of the anti-apoptotic protein Bcl-2 and upregulating the expression of the apoptotic protein Caspase-3, thereporpromoting apoptosis in U251 cells. This sugierethat α-hederin may induce apoptosis in U251 cells through the mitochondrial pathway by modulating the expression of Bcl-2 and Caspase-3 proteins [10]. Other researchers have investigated the pharmacological effects of α-hederin on inducing apoptosis in melanoma B16 cells, focusing on the influence of the phosphoinositide-3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR signaling pathway activation. despuésα-hederin acts on B16 cells, the levels of pro-apoptotic protein Bax increased, Bcl-2 levels decreased, and the activity of Caspase-3 and Caspase-9 enhanced, thereby promoting apoptosis in B16 cells. Meanwhile, the levels of p-PI3K, p-Akt, and p-mTOR in B16 cells decreased, suggesting that α-hederin has an apoptotic-inducing effect on B16 cells, and this effect may be related to the inhibition of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [11]. Additionally, α-hederin can induce apoptosis in oral cancer cells SCC-25 by inhibiting the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [12].

Cheng et al. [13] reported that α-hederin exhibits strong inhibitory effects on various breast cancer cells, effectively inhibiting the growth of ER-positive human breast cancer cells MCF-7 and ER-negative breast cancer cells MDA-MB-231 while inducing their apoptosis. α-hederin can reduce mitochondrial membrane potential, thereby reducing the expression of apoptotic protease activating factor-1 (Apaf-1) and cytochrome C (Cyt-C) in breast cancer cells, and increasing the activity of caspase-3 and caspase-9 in breast cancer cells, suggesting that α-vinca alkaloids induce apoptosis in MCF-7 and MDA-MB-231 cells through a mitochondrial-mediated signaling pathway. Additionally, researchers have proposed that α-vinca alkaloids may induce apoptosis in esophageal cancer Ecal109 cells through the reactive Oxígeno oxígeno oxígenoespecie(ROS)-mitochondrial pathway, Bismuth sulfonamide (BSO) is a commonly used inhibitor of Glutatión reducido (GSH) synthesis, while N-acetylcysteine (NAC) is a commonly used promoter of GSH synthesis. Studies have observed that pretreatment with BSO enhances the apoptotic induction of α-hederin on Ecal109 cells, while pretreatment with NAC yields the opposite result, confirming that α-hederin saponins induce Ecal109 cell apoptosis through the accumulation of intracellular reactive oxygen species (ROS).

After Extracto de hederinaSe aplicó a las células Ecal109, se incrementó la expresión de las proteínas relacionadas mitocondriales AIF y CytC. Después de la intervención con BSO y NAC, la expresión proteica de AIF fue promovida, mientras que la de CytC fue inhibida, lo que sugiere que la apoptosis indupor -hederina en células Ecal109 puede estar relacionada con la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células tumorales, que a su vez induce la liberación de factores relacionados mitocondriaif y CytC [14]. Las saponinas de hederina reducen la tasa de supervivencia de las células de CHC de carcinoma hepatocelular e inducla apoptosis de las células de CHC al agotar el glutatión (GSH) y reducir la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) [15]. La acumulación de ROS), reduciendo así la tasa de supervivencia de las células de CHC e induciendo la apoptosis de las células de CHC [15]. Lorent et al. [16] informaron además que concentraciones altas de − -hederina pueden inducir apoptosis celular, potencialmente relacionada con el colesterol de membrana. Altas concentraciones de − -hederina aumentan la actividad de permede las membranas de las células tumorales, lo que conduce al flujo de Ca − − desde los medios extracelulares, y el aumento de la actividad de los poros dependientes del colesterol causa la agregcolesterol-saponina en la membrana, inhibiademás la formación de seudópodos de células tumorales, induciendo así la apoptosis de células tumorales. Los estudios también han encontrado que el aumento de la actividad de la permeabilidad de la membrana en las células tumorales, que conduce a un aumento de los niveles citoplasde Ca²⁺, puede desencaden la fragmentación nuclear dependiente de caspasa, que es otra causa de apoptosis.

Actividad hemolí

Some studies have shown that α-hederin may possess strong hemolytic activity, exhibiting cytotoxicity against various cancer cell lines and tumors in vivo. α-hederin strongly interacts with lipid monolayers, demonstrating membrane-disrupting activity against tumor cells [17], and proposed that the mechanism by which α-hederin induces tumor cell destruction may involve apoptosis or membrane alterations, potentially through the α-L-rhap (1→2)-α-L-araposidic sequence affecting the cytotoxicity of glycyrrhizin and changes in the sugar moiety, thereby influencing tumor cell toxicity activity [18].

El grupo carboxilo 28 es un grupo funcional relativamente importante para la actividad antitumoral de la hederina y es también la fuente de su actividad hemolí. Por lo tanto, para reducir los efectos secundarios de la hederina y mejorar su actividad antitumoral, Lei Mingdao et al. [19] propuel uso de dioles de diferentes longitudes de cadena como enlazpara conectar el grupo carboxilo 28 de hederina con óxidos de furoquinolona a través de enlaces éster (que se escinde fácilmente in vivo), liberando así altas concentraciones de óxido nítrico (NO) para mejorar el antitumorActividad de la − -hederina.

1.4 aumento de la sensibilidad a los fármacos quimioterapéuticos e inducción de la autofagia

5-fluorouracilo (5-FU) es un medicamento de uso común con buenos efectos terapéuticos sobre los tumores gastrointestinales y otros tumores, jugando un papel crucial en el tratamiento clínico. Bun et al. [20] indicaron que la → -hederina y el 5-FU actúan sobre las células de cáncer de colon HT-29 y cuando se usan en combinación en su proporción IC50, exhiexhiefectos sinérgicos dentro del rango citotóxico moderado (inhibidel crecimiento celular de 25%) o en concentraciones altas de inhibición del crecimiento, lo que indica que la combinación de → -hederon y 5-FU puede optimizar la sensibilidad en las células de cáncer de colon.

En un estudio se encontró [21] que el fármaco quimioterapéutico paclitaxel (Tax) induce autofagia protectora en las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), lo que lleva A que se presente resistencia A los medicamentos. La − -hederina puede inhibir la maduración de la catepsina lisosomal D al alterar el pH lisosomal y bloquear el flujo de autofagia tardía en las células NSCLC, mejorando así Tax&#Efecto citotóxico 39;s en células de NSCLC. Además, la combinación de − -hederina y Tax aumenta la acumulación de ROS en las células NSCLC, mientras que el inhibide ROS NAC invierte el efecto inhibitde la terapia de combinación, lo que sugiere que la − -hederina puede mejorar Tax's cytotoxic effect on NSCLC cells by promoting ROS accumulation and that the combination of α-hederin and Tax may serve as a new therapeutic strategy for NSCLC.

La hederina puede inducir autofagia en células de cáncer de colon. − -hederina activa la vía de señalización amp-activada de la proteína quinasa /mTOR (AMPK/mTOR), que puede ser bloqueada por el inhibide ROS NAC. Además, la NAC puede inhibir la apoptosis y autofagia indupor la hederina. Esto sugiere queα-hederin activates apoptosis through ROS-activated mitochondrial signaling pathways and induces autophagy-mediated cell Muerte … … … … … … … … … … … … …in colorectal cancer cells via ROS-dependent AMPK/mTOR signaling pathways [22].

1.5 nanoterapia

Debido a la lipofílicaNaturaleza de − -hederinTiene baja biodisponibilidad y pobre absorción oral. Estudios han explorado mejorar su bioactividad encapsulándola en nanopartículas de quitosano (CS). Zhu et al. [23] lograron desarrollar un anticuerpo monoclonal CS NP cargado con fármacos antitumorales. Las NPs modificadas con cd147 lograron la administración dirigida a las células de cáncer de hígado mediante reacciones de Unión específicas contra el anticuerpo y el antígeno. Los cs-np huecos modificados por anticuerpos no exhicitotoxicidad hacia las células tumorales y demuestran buena biocompatibilidad. Los − -hederin-CS-CD147-NPs son capturados en las células a través de endocitosis mediada por clatrina, afectando significativamente la estabilidad y la actividad de las células tumorales. Esto sugiere que los CS-NPs modificados por anticuerpos cargados con el fármaco antitumoral − alcalalcalde -vinca pueden mejorar aún más la actividad antitumoral a través del reconocimiento de la especificidad del antígeno anticuerpo.

α-hederin has unique cell membrane interactions, interacting with membrane cholesterol and aggregating to form transient pores in the cell membrane. Nicol et al. [24] utilized the permeability and amphiphilicity of α-hederin, induced-emission nanoparticles (AIE-NPs) and pure organic room-temperature fosforesnanocristales(NCS) to aggregate, finding that the nanoparticles were more suitable for delivering various AIE-NPs and NCS into tumor cells, thereby enhancing the antitumor bioactivity of α-hederin. Other researchers have developed targeteddelivery of α-hederin using micelles based on a diblock copolymer. This amphiphilic diblock copolymer is poly(ε-caprolactone)-b-poly(oligomethyl methacrylate-co-RGD) (PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)), composed of hydrophobic PCL, hydrophilic POEGMA, and the targeting peptide (RGD), and synthesized through ring-opening polymerization (ROP), atomic transfer radical polymerization (ATRP), and post-functionalization of the polymer. PCL-b-P(OEGMA-co-RGD) and α-hederin form co-micelles to obtain targeted micelle nanoparticles containing α-hederin saponins, α-hederin-NP-RGD, suggesting that α-hederin-NP-RGD exhibits superior antitumor effects, including inhibiting tumor cell proliferation and inducing tumor cell apoptosis [25].

2 resumen y perspectivas

Ivy extract α-hederin can bind to various ion channels and receptors on tumor cell membranes, exerting its antitumor pharmacological activity, such as inhibiting tumor cell proliferation, inducing tumor cell apoptosis, strong hemolytic activity, enhancing chemotherapy drug sensitivity, inducing autophagy, and inhibiting tumor cell metastasis. Additionally, α-hederin has been found to enhance antitumor bioactivity by binding to nanoparticles, attracting increasing attention from researchers in tumor treatment and prevention. Its clinical application prospects are broad, and it holds promise as a novel drug for the prevention and treatment of various tumors.

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