Estudio sobre el extracto de hoja de hiedra → -hederina y cáncer

El extracto de hiedrunhederinse deriva del limpiador Intestinal compuesto de medicina tradicional China, obtenido a través del análisis de cromatolíquida de alta presión y espectrode masas de limpiintestinal. Es un típico triterpenoide pentacíclicsaponen[1-3], que contiene ranosa y arabinosa en su estructura. Las saponinas triterpenoides pentacíclicson una clase de saponnaturalesSaponinas ampliamente utilizadas en aplicaciones clínicasSe encuentra en varias plantas. Una extensa investigación ha demostrado que las saponinas triterpenoides pentacíclicposeen una amplia gama de actividades biológicas, incluyendo efectos antitumorales, antivirales, antiinflamatorios e inmunomodulatorios.

En los últimos años, con la continua profundización deResearch on α-hederen(en inglés)Los estudiosos han descubierto que también posee una amplia gama de efectos farmacológicos. A medida que la investigación sobre los efectos farmacológicos de la − -hederina se ha profundiz, se han hecho avances significativos en la comprensión de sus mecanismos moleculares de la actividad antitumoral. Sus efectos antitumorales se manifiestan principalmente como efectos inhibittanto en el origen como en el crecimiento de las células tumorales. La − -hederina puede ejercer diversos grados de efectos farmacológicos en el desarrollo de varias células tumorales, como el cáncer colorrectal humano, el cáncer gástrico, el carcinoma hepatocelular, el cáncer de mama y el melanoma, a través de múltiples mecanismos moleculares. Este documento proporciona una breve revisión del progreso reciente de la investigación sobre los efectos farmacológicos antitumorales de la − -hederina y proporciona una base para la investigación y el desarrollo futuros de sus efectos antitumorales.

1 efectos antitumorales

1.1 inhibición de la proliferación de células tumorales

Estudios actuales han encontrado que la − -hederina puede inhibir la proliferación de células de linfoma humano U937, células de cáncer de mama humano MCF-7, células de leucemia linfocítica de ratón P388 y células de cáncer de hígado humano Hep G2 al afectar la capacidad de síntesis de ADN e inhibir la expresión de ciertos reguladores del crecimiento y sus receptores correspondientes [4]; − -hederina puede inhibieficazmente el crecimiento de células cancerosas de páncreas y de hígado [5]; Adicionalmente,− -hederin saponinsInhiel crecimiento de células epiteliales A549 del adenocarcinoma de pulmón humano, células epitelihep-2 del cáncer de laringe humano, células colorrectales humanas HT-29 y células cancerosas de páncreas MI-APACA-2, con efectos que dependen del tiempo y la dosis [6-7].

Wang Guojuan et al. [8] encontraron queUn extracto de hiedraActúa sobre las células Lovo de cáncer de colon, causando cambios morfológicos en las células, lo que sugiere que la − -hederina puede inhibir la proliferación de células Lovo de cáncer de colon. Cuando se combincon el fármaco quimioterapéutico oxaliplatino, los cambios morfológicos en las células fueron más pronunci, y el efecto inhibitsobre la proliferación de células de cáncer de colon también fue más significativo. Adicionalmente, el producto metabólico de la − -hederina, KalopanaxsaponinaI (KsI), exhibe fuertes efectos inhibiten varias líneas celulares tumorales y tumores in vivo. La evidencia Experimental muestra que a medida que aumenta la concentración de − -hederina, el crecimiento de las células tumorales se inhieficazmente [9].

1.2 inducción de apoptosis de células tumorales

− -hederin exhibe una significativa apoptóticaEfecto de inducción en las células U251 del glioblastoma cerebral humano. La − -hederina puede inducir apoptosis al reducir progresivamente el potencial de la membrana mitocondrial en las células tumorales, activando el gen apoptótico caspasa-3, bajando la regulación de la expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2 y aumentando la regulación de la expresión de la proteína apoptótica caspasa-3, promoviendo así la apoptosis en las células U251. Esto sugiere que la hederina podría inducir apoptosis en las células U251 a través de la vía mitocondrial modulando la expresión de las proteínas Bcl-2 y caspas-3 [10]. Otros investigadores han investigado los efectos farmacológicos de la hederina en la inducde apoptosis en células B16 del melanoma, centrándose en la influencia de la activación de la vía de señalización de la fosfoinositide 3 quinasa (PI3K)/Akt/mTOR. Después de que la -hederina actúa sobre las células B16, los niveles de la proteína pro-apoptótica Bax aumentaron, los niveles de Bcl-2 disminuyeron, y la actividad de la caspasa-3 y caspas-9 aumentó, promoviendo así la apoptosis en las células B16. Mientras tanto, los niveles de p-PI3K, p-Akt, y p-mTOR en las células B16 disminuyeron, lo que sugiere que la − -hederina tiene un efecto de inducde apoptosis en las células B16, y este efecto puede estar relacionado con la inhibide la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR [11]. Además, la − -hederina puede inducir apoptosis en células cancerosas orales SCC-25 al inhibir la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR [12].

Cheng et al. [13] informaron que la − -hederina presenta fuertes efectos inhibitsobre varias células de cáncer de mama, inhibiendo eficazmente el crecimiento de células de cáncer de mama humano con receptores de estrógeno MCF-7 y células de cáncer de mama con receptores de estrógeno MDA-MB-231 mientras induce su apoptosis. La − -hederina puede reducir el potencial de la membrana mitocondrial, reduciendo así la expresión del factor activador de la proteasa apoptótica 1 (Apaf-1) y el citocromo C (Cyt-C) en las células de cáncer de mama, y aumentando la actividad de la caspasa-3 y la caspasa-9 en las células de cáncer de mama, lo que sugiere que los alcaloides − -vinca inducapoptosis en las células MCF-7 y MDA-MB-231 a través de una vía de señalización mediada por la mitocon. Además, los investigadores han propuesto que los alcaloides α-vinca pueden inducir apoptosis en las células de cáncer de esófago Ecal109 a través de las eespeciereactivas de oxígeno (ROS) -vía mitocondrial, sulfonamida de bismu(BSO) es un uso comúnInhibide la síntesis de glutatión reducido (GSH)La n-acetilcisteína (NAC) es un promotor comúnmente utilizado de la síntesis de GSH. Los estudios han observado que el pretratamiento con BSO mejora la inducción apoptótica de − -hederina en células Ecal109, mientras que el pretratamiento con NAC produce el resultado opuesto, confirmando que las saponinas de − -hederina inducen apoptosis celular Ecal109 a través de la acumulación de especies reactivas de oxígeno intracelular (ROS).

despuésExtracto de hederinaSe aplicó a las células Ecal109, se incrementó la expresión de las proteínas relacionadas mitocondriales AIF y CytC. Después de la intervención con BSO y NAC, la expresión proteica de AIF fue promovida, mientras que la de CytC fue inhibida, lo que sugiere que la apoptosis indupor -hederina en células Ecal109 puede estar relacionada con la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células tumorales, que a su vez induce la liberación de factores relacionados mitocondriaif y CytC [14]. Las saponinas de hederina reducen la tasa de supervivencia de las células de CHC de carcinoma hepatocelular e inducla apoptosis de las células de CHC al agotar el glutatión (GSH) y reducir la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) [15]. La acumulación de ROS), reduciendo así la tasa de supervivencia de las células de CHC e induciendo la apoptosis de las células de CHC [15]. Lorent et al. [16] informaron además que concentraciones altas de − -hederina pueden inducir apoptosis celular, potencialmente relacionada con el colesterol de membrana. Altas concentraciones de − -hederina aumentan la actividad de permede las membranas de las células tumorales, lo que conduce al flujo de Ca − − desde los medios extracelulares, y el aumento de la actividad de los poros dependientes del colesterol causa la agregcolesterol-saponina en la membrana, inhibiademás la formación de seudópodos de células tumorales, induciendo así la apoptosis de células tumorales. Los estudios también han encontrado que el aumento de la actividad de la permeabilidad de la membrana en las células tumorales, que conduce a un aumento de los niveles citoplasde Ca²⁺, puede desencaden la fragmentación nuclear dependiente de caspasa, que es otra causa de apoptosis.

Actividad hemolí

Algunos estudios han demostrado que la − -hederina puede poseer una fuerte actividad hemolí, exhibicitotoxicidad contra varias líneas de células cancerosas y tumores in vivo. − -hederina interactúa fuertemente con las monocapas lipídicas, lo que demuestra la actividad disrupde la membrana contra las células tumorales [17], y propuso que el mecanismo por el cual− -hederina induce células tumoralesLa destrucción puede implicar apoptosis o alteraciones de la membrana, potencialmente a través de la secuencia − -L-rhap (1 − 2)-− -L-araposidic afectando la citotoxicidad de la glicirrizina y los cambios en la fracción de azúcar, lo que influye en la actividad de toxicidad de las células tumorales [18].

El grupo carboxilo 28 es un grupo funcional relativamente importante para la actividad antitumoral de la hederina y es también la fuente de su actividad hemolí. Por lo tanto, para reducir los efectos secundarios de la hederina y mejorar su actividad antitumoral, Lei Mingdao et al. [19] propuel uso de dioles de diferentes longitudes de cadena como enlazpara conectar el grupo carboxilo 28 de hederina con óxidos de furoquinolona a través de enlaces éster (que se escinde fácilmente in vivo), liberando así altas concentraciones de óxido nítrico (NO) para mejorar el antitumorActividad de la − -hederina.

1.4 aumento de la sensibilidad a los fármacos quimioterapéuticos e inducción de la autofagia

5-fluorouracilo (5-FU) es un medicamento de uso común con buenos efectos terapéuticos sobre los tumores gastrointestinales y otros tumores, jugando un papel crucial en el tratamiento clínico. Bun et al. [20] indicaron que la → -hederina y el 5-FU actúan sobre las células de cáncer de colon HT-29 y cuando se usan en combinación en su proporción IC50, exhiexhiefectos sinérgicos dentro del rango citotóxico moderado (inhibidel crecimiento celular de 25%) o en concentraciones altas de inhibición del crecimiento, lo que indica que la combinación de → -hederon y 5-FU puede optimizar la sensibilidad en las células de cáncer de colon.

En un estudio se encontró [21] que el fármaco quimioterapéutico paclitaxel (Tax) induce autofagia protectora en las células de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), lo que lleva A que se presente resistencia A los medicamentos. La − -hederina puede inhibir la maduración de la catepsina lisosomal D al alterar el pH lisosomal y bloquear el flujo de autofagia tardía en las células NSCLC, mejorando así Tax&#Efecto citotóxico 39;s en células de NSCLC. Además, la combinación de − -hederina y Tax aumenta la acumulación de ROS en las células NSCLC, mientras que el inhibide ROS NAC invierte el efecto inhibitde la terapia de combinación, lo que sugiere que la − -hederina puede mejorar Tax's efecto citotóxico sobre las células de NSCLC al promover la acumulación de ROS y que la combinación deHederinyTax (en inglés)Puede servir como una nueva estrategia terapéutica para el CPCNP.

La hederina puede inducir autofagia en células de cáncer de colon. − -hederina activa la vía de señalización amp-activada de la proteína quinasa /mTOR (AMPK/mTOR), que puede ser bloqueada por el inhibide ROS NAC. Además, la NAC puede inhibir la apoptosis y autofagia indupor la hederina. Esto sugiere que− -hederina activaApoptosis a través de vías de señalización mitoconmitoconactivpor ro e induce muerte celular mediada por autofagia en células de cáncer colorrectal a través de vías de señalización de AMPK/mTOR dependientes de ro [22].

1.5 nanoterapia

Debido a la lipofílicaNaturaleza de − -hederinTiene baja biodisponibilidad y pobre absorción oral. Estudios han explorado mejorar su bioactividad encapsulándola en nanopartículas de quitosano (CS). Zhu et al. [23] lograron desarrollar un anticuerpo monoclonal CS NP cargado con fármacos antitumorales. Las NPs modificadas con cd147 lograron la administración dirigida a las células de cáncer de hígado mediante reacciones de Unión específicas contra el anticuerpo y el antígeno. Los cs-np huecos modificados por anticuerpos no exhicitotoxicidad hacia las células tumorales y demuestran buena biocompatibilidad. Los − -hederin-CS-CD147-NPs son capturados en las células a través de endocitosis mediada por clatrina, afectando significativamente la estabilidad y la actividad de las células tumorales. Esto sugiere que los CS-NPs modificados por anticuerpos cargados con el fármaco antitumoral − alcalalcalde -vinca pueden mejorar aún más la actividad antitumoral a través del reconocimiento de la especificidad del antígeno anticuerpo.

α-hederin Tiene interacciones únicas en la membrana celular, interactuando con el colesterol de la membrana y agregándose para formar poros transien en la membrana celular. Nicol et al. [24] utilizaron la permey la anfifilicidad de la -hederina, las nanopartículas de emisión induindu(AIE-NPs) y los nanocristales fosforesorgánicos puros de temperatura ambiente (NCS) para agreg, encontrando que las nanopartículas eran más adecuadas para la entrega de varios NPS y NCS de la aie-en las células tumorales, mejorando así la bioactividad antitumoral de la -hederina. Otros investigadores han desarrollado la administración de hederina usando micelas basadas en un copolímero de dibloque. Este copolímero de dibloque anfifílico es poli (− -caprolactona) -b-poli (metacrilato de oligometico-rgd) (PCL-b-P(OEGMA-co-RGD)), compuesto de PCL hidrofóbico, POEGMA hidrofílico, y el péptido objetivo (RGD), y sintetiza través de polimeride de apertura de anillo (ROP), polimeriradical de transferencia atómica (ATRP), y post-funcionalización del polímero. PCL-b-P(OEGMA-co-RGD) y − -hederin forman co-micelas para obtener nanopartículas micdirigidas que contienen − -hederina saponinas, − -hederin-NP-RGD, lo que sugiere que el − -hederin-NP-RGD exhibe efectos antitumorales superiores, incluyendo la inhibide la proliferación celular tumoral y la inducde apoptosis de células tumorales [25].

2 resumen y perspectivas

Extracto de hiedra − -hederinaPuede unirse a varios canales iónicos y receptores en las membranas de las células tumorales, ejerciendo su actividad farmacológica antitumoral, como la inhibide la proliferación de células tumorales, inducir apoptosis de células tumorales, actividad hemolífuerte, aumentar la sensibilidad a los fármacos de quimioterapia, inducir autofagia, e inhibide metástasis de células tumorales. Adicionalmente, se ha encontrado que la α -hederina aumenta la bioactividad antitumoral al unirse a nanopartículas, atrayendo cada vez más la atención de los investigadores en el tratamiento y prevención de tumores. Sus perspectivas de aplicación clínica son amplias, y es prometedor como un nuevo fármaco para la prevención y el tratamiento de varios tumores.

referencia

[1]Yu M,Liu J,Li L,et al.parámetros farmacocinéticos de tres principios activos hederacoside C,hederacoside D y − - Hederin en Hedera hélice En ratas [J]. JSep Sci,2016,39 (17) : 3292-3301.

[2]Saadat S,Mohammadi M,Fallahi M,etAl.protector Efecto de − -hederin, el componente activo de La nochesati- va,on La trá Respuesta a la respuesta y lung Inflamación inflamación inflamación inflamación inflamación in  Conejillos de indias sensibilizados con ovoalbúmina [J]. JPhysiol Sci,2015, 65 (3) : 285-292.

[3]Prescott TA,Rigby LP,Veitch NC,et al.The  Perfil de haploinsufi - ciente de ≥ -hederina  sugiere a  Caspofungin like (en inglés) Modo antifún de Acción [J]. Phytochemistry,2014,101 :116 -120.

[4]Swamy SMK,Huat BTK. intracintracelular glutatión El agotamiento La generación de especies reactivas y de oxígeno son importantes en α - Apoptosis indupor hederina de células P388 [J]. MolCell Bio- chem,2003,245 (1 /2) : 127 -139.

[5] Liu Qiang. Estudio sobre la actividad antitumoral de un nuevo compuesto activo, Pulsatilla Soapberry a (BD), extraído de la medicina tradicional China Pulsatilla [D]. Suzhou: universidad Soochow, 2012.

[6]Rooney S,RyanMF. Efectos de alfa -hederina y thymo- quinona, constituyentes de La nochesativa, en las células cancerosas humanas Líneas [J]. AntiCáncer de cáncerRes,2005,25 (3) : 2199-2204.

[7]Rooney S,Ryan  MF. Modos de acción de la alfa hederina y la timoquinona, activa Componentes componentes de Nigella  Sativa, contra HEp-2 Cáncer de cáncer Celdas [J]. Anticancer Res,2005,25 (6) : 4255-4259.

[8] Wang Guojuan, Yu Wenyuan, Guo Hongfei, et al. Estudio sobre los efectos antiproliferativos de las saponinas de hiedra contra el cáncer colorrectal [J]. Journal dePharmacology and Clinical Medicine deTraditional Chinese Medicine, 2017, 33 (4): 43-47.

[9] Eid AM, Elmarzugi NA, Abu ALM, et al. Una revisión sobre las aplicaciones cosmecéuy externas de Nigella sativa [J]. Journal of Tropical Medicine, 2017, 2017: 7092514.

[10] Zhang Tie, Peng Cuiping, Wang Yonglin, et al. Estudio mecanisobre los efectos antitumorales de los alcaloides → -vinca [J]. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Pharmacology, 2015, 26 (2): 175-179.

[11] Zhang Buxin, Zhao Xianmin, Cheng Qiong, et al. Efectos de las saponinas de -hiedra sobre la proliferación y apoptosis de células B16 de melanoma y sus mecanismos [J]. Chinese Journal of Experimental Traditional Medicine, 2018, 24(12): 81-85.

[12]Wang HY,Wu B,Wang HT,etal.Alpha-hederin La apoptosis de oral Cáncer de cáncer CCE -25 Células células por regulación Señalización PI3K/Akt/mTOR Sendero [J]. electrón J  Bio- techn,2019,38 :27-31.

[13]Cheng L,Xia TS,Wang YF,et al.el efecto anticanceroso y el mecanismo de la − -hederina Sobre las células cancerosas de mama [J]. Int J Oncol,2014,45 (2) :757-763.

[14] Li Jiao, Ma Jingjing, Hu Xue, et al. − -Ivy saponin promueve la apoptosis de las células de cáncer de esófago a través de la vía mitocondrial de la especie reactiva del oxígeno [J]. Journal of Difficult and Complex Diseases, 2018, 17(9): 932-935.

[15]Li J,Wu DD,Zhang JX,et al.la vía mitocondrial mediada por la participación de especies reactivas del oxígeno en − -hederina - indujo apoptosis en células de carcinoma hepatocelular [J]. World J Gastroenterol,2018,24(17) : 1901 — 1910.

[16]Lorent JH, Leonard C,Abouzi M,et  Al.α -  Hederin  In - Duca apoptosis, membrana permeabilización and  Cambios metabólicos en dos líneas celulares cancerosas por un mecanismo dependiente del colesterol [J]. Planta Med,2016,82 (18) : 1532 -1539.

[17]Wojciechowski K,Orczyk M,Gutberlet T,et  Complejo de fosfolípidos y colesterol por la sapotimoquinona triterpénica, activa Componentes componentes of  Nigella  Sativa, contra HEp-2 cancer  Celdas [J]. Anticancer Res,2005,25 (6) : 4255-4259.

[18]Chwalek M,Lalun N,Bobichon H,et al.estructura-actividad relaciones of  algunos hederagenin Diglucósidos: hemosis, citotoxicidad e inducde apoptosis [J]. Biochim Bio- phys Acta,2006,1760(9) : 1418 -1427.

[19] Lei Mingdao, Zheng Lili, Zhang Ling, et al. Síntesis y actividad antitumoral de los derivados de donantes de óxido nítrico de -ivy saponin [J]. Modern Drugs and Clinical, 2019, 34(1): 1-4.

[20]Bun SS, Elías R, Baghdikian B,et Al.Alpha -hederin Actividad antitumoral de po- tentiatos 5 -FU en células de carcinoma de colon humano [J]. Phytother Res,2008,22(10) : 1299 - 1302.

[21]Zhan Y,Wang K,Li Q,et al.el noveinhibide la autofagia La alfa -hederina promovió la citotoxicidad de paclitaxel al aumentar la reactividad Oxígeno oxígeno oxígeno species  La acumulación en no - pequeño Cáncer de pulmón de células Celdas [J]. En el J  Mol  Sci,2018,19 (10) : 3221.

[22]Sun J,Feng Y,Wang Y,et al Induce autoph- célula agica Muerte … … … … … … … … … … … … … in  Reactivos de las células de cáncer colorrectal Vía de señalización AMPK/mTOR dependiente de especies de oxígeno Activación [J]. Int J Oncol,2019,54(5) : 1601 — 1612.

[23]Zhu R, Zhang CG,Liu Y,et al.CD147 antibod- Y monoclonal mediada por nanopartículas de quitosano cargadas con − - hed- erina mejora la actividad antineoplásica Y la captación celular en Células cancerosas de hígado [J]. Sci Rep,2015,5:17904.

[24]Nicol A,Kwok RTK,Chen C,et al.Ultrafast delivery of agreg-induced emission nanopartículas and pure organic fosfores nanocristales por  saponin  Encapsulation [J]. J Am Chem Soc,2017,139(41) : 14792 -14799.

[25]Sun J,Liu T,Xu j.mejorando la actividad anticancerosa de la − -hederina por físicamente encapsular con targeted Mi - celles ensamblados a partir de copolímeros de bloque anfifílico [J]. J Drogas Deliv Sci Technol,2016,35 :252-259.