¿Qué es el extracto de hoja de hiedra hederagenina?

Extracto de hoja de hiedra HederageninEl ácido (3β, 4α) -3,23-dihidroxy-12-en-28-oico, con la fórmula molecular C30H48O4, pertenece a los compuestos triterpenoides pentacíclicos. Se distribuye ampliamente en varias plantas medicinales como Cynanchum, Clematis, Pulsatilla, Lonicera y Schisandra chinensis. Debido a la pobre solubilidad, baja biodisponibilidad, y la pobre eficacia de la administración oral de las saponinas de hiedra, la investigación sobre la actividad farmacológica de la hederagenina es relativamente limitada en la actualidad, y su aplicación clínica es corresponcorresponcorresponrestringida.

Para hacer frente a esto, los investigadores nacionales e internacionales han modificado estructurhederagenin, sintetizuna serie de derivados con mejor solubilidad en agua y biodisponibilidad. Las modificaciones estructurales ocurren principalmente en las posiciones C-28, C-3 y C-23. Los estudios actuales sobre la actividad de la droga lo indicanExtracto de hoja de hiedra y saponinas de hiedraExhiefectos farmacológicos y actividades biológicas tales como propiedades antitumorales, antidepresi, antibacteri, antiinflamatorias y antidiabéticas. Este estudio revisa y analiza sistemáticamente la distribución de recursos, la modificación estructural y los efectos farmacológicos de la hederagenina, sentando las bases para mejorar aún más su biodisponibilidad y actividad farmacológica, y proporcionando una base científica para la preparación de nuevos derivados relacionados con la hederagenina y sus estudios de actividad farmacológica.

1 distribución de recursos

La hederagenina está ampliamente distribuida en varias plantasPertenece a las familias de Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae y Scrophulariaceae, con recursos relativamente abundantes. Véase el cuadro 1.

2 derivados de hederagenina

Hederagenin, extraído de hojas de hiedra, pertenece a los compuestos triterpenoides pentacíclicos. El grupo hidroxilo en la posición C-3, los enlaces dobles en las posiciones C-12 y C-13, el grupo hidroxilo en la posición C-23, y el grupo carboxilo en la posición C-28 pueden sufrir las reacciones de transformación correspondientes, lo que permite la preparación de numerosos nuevos derivados de hederagenina.

2.1 hederagenina C-28 derivados

En la literatura, se utilizó K − CO − como catalizador, y la hederagenina reaccionó con diferentes bromoalcanos [40], como se muestra en la figura 1. Después de la modificación estructural del grupo carboxilo en la posición C-28, se sintetiz23 ésteres alquilo, con rendimientos que oscilan entre 35% y 90%. Sun Lu [41] utilizó 15 mmol deHederagenin como materia primaBajo condiciones de 37,50 mol de carbonato de potasio anhidro y 50 mL de N, n-dimetilformamida (DMF) seca, reaccioncon 30 mmol de yodometano, para modificar el grupo carboxilo en la posición C-28, sintetizhederagenin28-metiéster. Hong Kaiwen et al. [42] sintetizhederagenina-28-metiéster reaccionando hederagenina con yodometano para modificar el grupo carboxilo en la posición C-28. 

En la literatura [40], la hederagenina fue utilizada como materia prima, y bajo las condiciones de o-benzotriazina-n,N,N',N' -tetrametilurea tetrafluoroborato tetrabutílico (TBTU) como catalizador de acopl, reaccioncon compuestos de amina, modificando estructuralmente el grupo carboxilo en la posición C-28, se sintetizseis derivados amida de hederagenina. Wang Guohua et al. [43-44] usaron 0,4 mol de hederagenina como materia prima, agreg0,6 mmol de succinimida n-hidroxi (NHS), 10 mL de tetrahidrofurano (THF), revol, y luego agreg1,2 mmol de N, N' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) 1.2 mmol, permitiendo a NHS reaccionar con el grupo carboxilo en la posición C-28, produciendo un compuesto en polvo blanco 1. El compuesto 1 es inestable y propenso a la degradación; Añadir inmediatamente el compuesto 1 lentamente a 1,44 mmol de 3-dimetilaminopropilamina, seguido de añadir lentamente 3 mmol de trietilamina. La 3-dimetilaminopropilina modifica aún más la posición C-28, sintetizcompuesto 2, es decir,N-(3-dimetilaminopropilo) -hiedra saponina-17-carboxamida, como se muestra en la figura 2.

Himo et al. [45] usadoHiedra saponina como material de partidaY reaccioncon bromuro de propargilo o propargilamina bajo varias condiciones, incluyendo TBTU, N, n-diisopropilamina, THF, y K − CO −, DMF. A continuación, los productos se reaccioncon alquilos terminales y azidas de bencilamina a través de una reacción de cicloadición 1,3-dipolar en presencia de pentahidrde sulfato de cobre y ascorbato de sodio, utilizando la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno terminal y azida de bencilo para preparar 31 derivados 1,2,3-triazol modificados con c-28, como se muestra en la figura 3.

Wu Yaomin et al. [46] disuelto10 mmol de hederageninaEn 80 mL de etanol al 95%, disolver 12 mmol de hidróxido de sodio en 80 mL de etanol al 70% y agitar a temperatura ambiente. La solución de etanol de hidróxido de sodio se añadió a la solución de etanol de hederagenina, y después de 15 minutos, la mezcla resultante se calenta a 50-60 °C durante 20 minutos, el disolvente se eliminbajo presión reducida, el producto se lavdos dos veces con agua, y recristalizado con etanol al 95% para obtener sal de sodio de saponina aglicona 28 carboxilato de hiedra.

2.2 hederagenina C-3 y C-23 derivadas de posición

Sun Lu [41] utilizó elHiedra derivada de hederagenina saponin-28-metiyl Ester(6,21 g) como materia prima y disuelto en 100 mL de THF con 1,25 mmol de 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, y añadir lentamente 3 mL de anhídride acético. El anhídriacético reaccioncon los grupos hidroxilo en las posiciones C-3 y C-23, produciendo el derivado de hederagenina 7. Del mismo modo, disol0,21 mmol del derivado 3 en DCM anhidro, remover bajo condiciones de baño de hielo durante 10 minutos, añadir 1 mL de benzilbromuro (BnBr) y 69 mg de 60% de NaH, y reaccionar. BnBr reacciona con el grupo hidroxilo en la posición C-23, produciendo derivado de hederagenina 9.

Reacciona 0,10 mmol del derivado 7 con 2 mL de Py, 1 mL de Ac − O y 10 mg de dimetilaminopiridina. El grupo hidroxilo en la posición C-3 reacciona con Ac − O para producir el derivado de la saponina de hiedra 8. Reaccionan 0,09 mmol de derivado 9 con 2 mL de Py, 1 mL de Ac − O, y 12 mg de DMAP. El grupo hidroxilo en la posición C-3 reacciona con Ac − O para producir derivado de hederagenina 10, como se muestra en la figura 4.

Ma Renqiang et al. [47] disueltoAnhídrido succínico (succinicanhídride)28 mmol en tolueno (C7H8) 1000 mL y trietilamina (Et3N) 300 mL, agity calent, añadió 4,65 mmol de hederagenina 4 cuando se produjo el reflujo, y reflujo durante 8 h. El anhídrisucínico modificó los grupos hidroxilo en las posiciones C-3 y C-23, produciendo hederagenin3,23-disuccinato. A continuación, se disolvieron 10 g de este derivado en 100 mL de etanol anhidro, y se añadió una solución de hidróxido de sodio al 3% a aproximadamente 10°C. La solución de hidróxido de sodio modifica aún más las posiciones C-3 y C-23 de la derivada, produciendo la sal dissódica de hederagenin-3,23-dihidrógeno succinato, como se muestra en la figura 5. 

2.3 hederagenina C-12 y C-13 derivadas de posición

Sun Lu [41] realizó estudios de modificación estructural en las posiciones C-12 y C-13, disol10,5 mmol del derivado 11 y 21 mmol del ácido 3-cloroperbenzoico (m-CPBA) en 50 mL de cloroform(CHCl3), respectivamente. Las dos soluciones fueron colocadas en un matraz de fondo redondo, protegidas de la luz, y almacenadas durante 2 días. M-CPBA) 21 mmol fueron disuelen en 50 mL de triclorometano (CHCl -), colocados en un matraz de fondo redondo, y almacenados en la oscuridad durante 2 días. La mezcla fue luego lavada con 5% de FeSO − solución, Na − CO − solución, solución HCl, y agua, secada y destilada bajo presión reducida para obtener el derivado de hederagenina 12. Disol7 mmol del derivado 12 en 50 mL de etanol caliente, añadir 35 mmol de hidroclorde hidroxilamina (NH → OH·HCl) y 56 mmol de CH → COONa anhidro, y reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, ajuste la solución a la acidez con ácido clorhídrico diludiluy y filtro para obtener el derivado de la saponina aglicona de hiedra 13. Disolver 5 mmol del derivado 13 en 50 mL de piridina seca, añadir lentamente la solución POCl₃ bajo condiciones de baño de hielo, enfriar la solución, ajustar a la acidez con ácido clorhídrico diluido, y filtrar para obtenerDerivado de hederagenina 14. Disolver 2 mmol del derivado 14 en 50 mL de benceno seco (C − H −), añadir 2 mmol de Lavesson' reactivo s, y reflujo bajo calentamiento para obtener el derivado de sapogenina de hederagenina 15, como se muestra en la figura 6.

2.4 hederagenina derivada en las posiciones C-3, C-23 y C-28

Kim et al. [48] en condiciones de piridina seca, se utilizó clorde bencilo (BzCl) para bencilificar el grupo hidroxilo en la posición C-23, y tert-butil difenilo clorosilano (TBDPSCl) para modificar el grupo carboxilo en la posición C-28 en condiciones DMF, obteniendo el doblemente protegidoIvy saponinDerivado de aglicona 16 con un rendimiento total del 80%. Bajo las condiciones de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), el trisacárido fue tratado con anhídriftálico, seguido de tratamiento a -78-c con 2,6-dibutil-4-metilpiridina (DTBMP) y anhídride trifluorometansulfónico (Tf → O) como activadores, y añadiendo el derivado protegido 16. Al modificar estructuralmente el grupo hidroxilo en la posición C-3, se obtuvo el derivado 17 con un rendimiento del 70%. El grupo protector del derivado 17 tert-butil difenilsili(TBDPS) fue removido usando fluorde tetrabutilammoni(TBAF), seguido por una reacción de un poen la cual el grupo ácido benzoico fue desprotegido con tert-butilato de potasio (KOt-Bu) en THF. Luego se realizaron modificaciones estructurales en las posiciones C-3, C-23, C-28 de la derivada 17, obteniendo la derivada 18 en 84% de rendimiento, como se muestra en la figura 7.

TONG et al. [49] informaron que el derivado 19 fue sintetizpor acetilación con Ac → O bajo condiciones de piridina seca, seguido por reacción con DCM y [COCl →] (clorobencen), y luego aminación con meti3 -(1-piperazinil) propanato diclorde, produciendo derivado 20. La derivada 21 se obtiene hidrolizando 20 en una solución metanol /THF/ agua. 

He Yufang et al. [50] reaccionaron hederagenin con Ac → O en piridina seca a 80 ₂ C bajo condiciones de agitación. Ac − O modificó la posición C-3 de la aglicona de saponina de hiedra, las posiciones C-23 de la aglicona de saponde de hiedra, produciendo el derivado de la aglicona de saponde de hiedra [(3 −, 4a) -3,23-diacetil-quercetin-12-ene-28-ácido]; Esto fue entonces reaccionado con (COCl₂)₂ en diclorometano bajo condiciones de baño de hielo durante 1 h, seguido de la adición de diclorometano y recuperación al vacío. Después de disolver el diclorometano, el pH se ajusta 9-10 con Et → N, y etanolamina (NH → CH → CH → OH) se añadió para la reacción. La etanolamina modifica la posición C-28, produciendo elDerivado de hederagenina{2-[(3 −,4a) -3,23-diacetil-ole12-en-28-il] aminoetanol}, como se muestra en la figura 8.

3 efectos farmacológicos

Hederagenin se distribuye ampliamente en variosPlantas medicinalesPero su contenido es relativamente bajo. Estudios han demostrado que la hederagenina posee múltiples efectos farmacológicos, incluyendo antitumoral, antidepresi, antibacteriano, antiinflamatorio y antidiabético.

3.1 actividad antitumoral

Xu Fuchun [51] encontró que elExtracto de hojas de hiedra, saponin hiedraPresentaron una fuerte citotoxicidad contra las células de cáncer de hígado humano HepG2, adenocarcinoma gástrico humano SGC-7901 y células de leucemia promiocítica humana HL-60; Contra células HL-60, exhibiinhibición de baja concentración y letalidad de alta concentración, con cierta relación dependiente de concentración y tiempo. Otros estudios utilizando la tinción fluorescde Hoechst 33258 y electroforesis de escalera de ADN indicaron que la hederagenina puede inducir apoptosis y muerte en células HL-60.

Liu Baoxinzi et al. [52-53] encontraron esohederageninInhibisignificativamente la proliferación, adhesión, invasión y migración de células humanas de cáncer de colon (LoVo) y células de cáncer gástrico (MGC-803) a medida que aumentaba la concentración de saponde de hiedra y aumentaba la duración de la exposición a las células. Yin Shuyuan et al. [54] encontraron que a medida que aumentaban las concentraciones de fármacos, también aumentaban los efectos inhibitde hederagenina, fluorouracilo, oxaliplatino y su combinación sobre el crecimiento celular de HT-29, con un aumento de los efectos sinérgicos en concentraciones altas; Bajas concentraciones de hederagenina combinada con fluorouracilo y oxaliplatino mostraron un buen efecto sinérgico sobre las células HT-29; La tasa de inhibición clonogénica del grupo de tratamiento combinado fue significativamente más alta que la del grupo de tratamiento con un solo fármaco.

Chen Yan et al. [55-56] encontraron que la saponde taxinhisignificativamente la proliferación indupor TGB- − 1 de las células SW480, así como la transición epitelimesenquimal y las capacidades invaside migración de las células SW480. Li Xinxun et al. [57] lo encontraronIvy saponinInhisignificativamente el crecimiento de los tumores de cáncer de mama MCF-7 en ratones desnudos y los tumores de cáncer de pulmón A549 en ratones desnudos, exhibiendo un cierto grado de dependencia de la concentración. Zhao Zhenxia et al. [58] encontraron que la hederagenina inhibió significativamente la proliferación, migración e invasión de las células cancerosas de próstata, exhibicierto grado de dependencia de tiempo y dosis.

Yang Xiaolin [59] lo encontróLa hederagenina inhisignificativamente el crecimiento del cáncer de mamaCélulas (MCF-7), células de cáncer de pulmón (A549), células de cáncer de hígado (Hep3B), células de cáncer de estómago (MGC-803), células de cáncer de colon (LoVo), células de cáncer de ovari(HO-8910PM), células de cáncer de endometri(HEC-1), células de leucemia K562 y células de carcinoma de células escamosas de esófago Eca-109. Jiang Yiheng [60] encontró que la hederagenina presenta efectos inhibitsignificativos en las células humanas de cáncer de hígado SMMC-7721, Bel-7402, células humanas de cáncer de ovariho8910, células humanas de cáncer de próstata PC-3M, células humanas de adenocarcinoma de pulmón A549, células humanas de cáncer de colon HCT-8, células humanas de cáncer de esófago CaEs-17, células humanas de glioma U251, células humanas de cáncer de estómago BGC-823 y células humanas de adenocarcinoma gástrico SGC-7901, con valores de IC50 all < 0,01 g·L − (−1).

3.2 efectos antidepresi

Zhou Dan [61] encontró que elPrincipal componente del extracto de hoja de hiedra(FAE) es hederagenin. Después de administrar FAE (25, 50, 100 mg·kg^(−1)) a ratones con desesperación conductual y depresión crónica inducida por estrés leve impredecible (CUMS), los resultados mostraron que FAE mejoró significativamente ambos tipos de comportamiento depresi. ZHOU et al. [62] encontraron en experimentos que midieron las hormonas relacionadas con el eje HPA que el FAE redujo significativamente las concentraciones plasplasde la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el cortisol sérico (CORT) en ratas estimulpor el cums, lo que indica que el FAE restaura la función del eje HPA en ratas deprimia concentraciones normales. Liang Baofang et al. [63] encontraron en un modelo de daño celular PC12 indupor la corticosterona que después de la administración de hederagenina en concentraciones de 4,23 μmol/L y 8,46 μmol/L, las tasas de supervivencia celular aumentaron en 24,60% y 32,74%, respectivamente; Esto indica que la hederagenina tiene un efecto inhibitsignificativo en el daño celular indupor la corticosterona.

3.3 efectos antimicrobianos y antiinflamatorios

Ndjateu et al. [64] encontraron que hederagenina aislada de Barteria fistulosa exhibifuertes efectos inhibitcontra Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, con concentraciones mínimas inhibit(MIC) de 31 mg·L^(-1). Choi et al. [65] confirmaron los efectos analgésicos y antiinflamatorios de la hederagenina aislada de los talde de Akebia quinata a través de experimentos de ratón con placa caliente y movimiento de cola, confirmaron que la hederagenina aislada del talde de Akebia quinata, una planta perteneciente ala familia de las Lardizabalaceae, exhibe efectos analgésicos y antiinflamatorios. Majester-Savornin et al. [66] encontraron que hederagenina aislada de las hojas de la hiedra occidental (Aralia elata) exhibe actividad bactericida contra larvas de Leishmania y parásitos tropicales Leishmania, y esoAralia saponinsExhiuna actividad significativa contra la etapa acontitiva.

3.4 efectos antidiabéticos

Zhang Xiantao [67] lo encontró La diosgenina con un contenido de hederagende de más del 70% presentó una actividad inhibitsignificativa frente a − -glucosidasa. Zhao Quancheng et al. [68] encontraron que la hederagenina puede reducir la sangreGlucosa en glucosa (glucosa glucosa en glucosaLos niveles de glucagy en los ratones normales, promover la secreción de insulina, y aumentar los niveles de glucógeno del hígado y glucógeno muscular.

Otros efectos

Wu et al. [69] confirmaron que la hederagenina mejora la disfunción motora en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson y presenta efectos neuroprotectores. Además, hederagenin es considerado como un nuevo potencide autofagia. Choi et al. [70] encontraron que la hederagenina presenta efectos inhibitsignificativos sobre el dolor en la artritis reumatoide. Zhao Quancheng et al. [71] encontraron esoHederageninTiene efectos preventivos sobre la hiperlipidemia en ratas y ratones experimentales, y mejora significativamente las características hemorreológicas de la sangre en ratas experimentales con hiperlipidemia.

4 debate

HederageninEs abundante en la naturaleza y ampliamente distribuida en varias plantas como las familias Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae y Patriniaceae, ofreciendo un buen potencial de desarrollo. Los efectos farmacológicos de las saponinas de la hiedra se centran actualmente principalmente en antitumoral, antidepresi, antibacteriano, y actividades antiinflamatorias; Sin embargo, faltan estudios sistemáticos sobre sus mecanismos de acción. La hederagenina también tiene problemas como mala solubilidad, baja biodisponibilidad y escasa eficacia oral [43]. Por lo tanto, la modificación estructural de la hederagenina es particularmente importante. Actualmente, las modificaciones estructurales en las posiciones C-3, C-23 y C-28 de hederagenina son relativamente comunes, mientras que las modificaciones en las posiciones C-12 y C-13 son relativamente raras. Estudios relacionados han demostrado que después de carboximetilo acilación en la posición C-28, la lipofilicidad de hederagenina puede ser significativamente mejorada, facilitando más modificaciones estructurales de los grupos hidroxilo y azúcar [72]. Se deben llevar a cabo más investigaciones sobre las modificaciones estructurales de la hederagenina para mejorar su biodisponibilidad y actividades farmacológicas multifacéticas, y para dilucidar sus mecanismos subyacentes. Con el desarrollo continuo de los derivados de la hederagenina y los avances en la tecnología farmacéutica, se espera que la hederagenina abra su importante potencial para aplicaciones clínicas.

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