¿Qué es el extracto de hoja de hiedra hederagenina?

Ivy leaf extract Hederagenin, also known as (3β, 4α)-3, 23-dihydroxy-12-en-28-oic acid, with the molecular formula C30H48O4, belongs to the pentacyclic triterpenoid compounds. It is widely distributed in variousPlantas medicinales such as Cynanchum, Clematis, Pulsatilla, Lonicera, and Schisandra chinensis. Due to the poor solubility, low bioavailability, and poor oral administration efficacy of ivy saponins, research on the pharmacological activity of Hederagenin is relatively limited at present, and its clinical application is correspondingly restricted.

To address this, domestic and international researchers have structurally modified Hederagenin, synthesizing a number of derivatives with improved water solubility and bioavailability. The structural modifications primarily occur at positions C-28, C-3, and C-23. Current studies on drug activity indicate that ivy leaf extract and ivy saponins exhibit pharmacological effects and biological activities such as antitumor, antidepressant, antibacterial, anti-inflammatory, and antidiabetic properties. This study systematically reviews and analyzes the resource distribution, structural modification, and pharmacological effects of Hederagenin, laying the foundation for further improving its bioavailability and pharmacological activity, and providing scientific basis for the preparation of new Hederagenin-related derivatives and their pharmacological activity studies.

1 distribución de recursos

Hederagenin se distribuye ampliamente en varios plants belonging to the families of Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, and Scrophulariaceae, with relatively abundant resources. See Table 1.

2 derivados de hederagenina

Hederagenin, extracted from ivy leaves, belongs to the pentacyclic triterpenoid compounds. The hydroxyl group at the C-3 position, the double bonds at the C-12 and C-13 positions, the hydroxyl group at the C-23 position, and the carboxyl group at the C-28 position can undergo corresponding transformation reactions, enabling the preparation of numerous new Hederagenin derivatives.

2.1 hederagenina C-28 derivados

En la literatura, se utilizó K − CO − como catalizador, y la hederagenina reaccionó con diferentes bromoalcanos [40], como se muestra en la figura 1. Después de la modificación estructural del grupo carboxilo en la posición C-28, se sintetiz23 ésteres alquilo, con rendimientos que oscilan entre 35% y 90%. Sun Lu [41] utilizó 15 mmol deHederagenin como materia primaBajo condiciones de 37,50 mol de carbonato de potasio anhidro y 50 mL de N, n-dimetilformamida (DMF) seca, reaccioncon 30 mmol de yodometano, para modificar el grupo carboxilo en la posición C-28, sintetizhederagenin28-metiéster. Hong Kaiwen et al. [42] sintetizhederagenina-28-metiéster reaccionando hederagenina con yodometano para modificar el grupo carboxilo en la posición C-28. 

En la literatura [40], la hederagenina fue utilizada como materia prima, y bajo las condiciones de o-benzotriazina-n,N,N',N' -tetrametilurea tetrafluoroborato tetrabutílico (TBTU) como catalizador de acopl, reaccioncon compuestos de amina, modificando estructuralmente el grupo carboxilo en la posición C-28, se sintetizseis derivados amida de hederagenina. Wang Guohua et al. [43-44] usaron 0,4 mol de hederagenina como materia prima, agreg0,6 mmol de succinimida n-hidroxi (NHS), 10 mL de tetrahidrofurano (THF), revol, y luego agreg1,2 mmol de N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 1.2 mmol, allowing NHS to react with the carboxyl group at the C-28 position, yielding a white powdery compound 1. Compound 1 is unstable and prone to degradation; immediately add compound 1 slowly to 1.44 mmol of 3-dimethylaminopropylamine, followed by slowly adding 3 mmol of triethylamine. The 3-dimethylaminopropylamine further modifies the C-28 position, synthesizing compound 2, i.e., N-(3-dimethylaminopropyl)-ivy saponin-17-carboxamide, as shown in Figure 2.

Himo et al. [45] usadoHiedra saponina como material de partidaY reaccioncon bromuro de propargilo o propargilamina bajo varias condiciones, incluyendo TBTU, N, n-diisopropilamina, THF, y K − CO −, DMF. A continuación, los productos se reaccioncon alquilos terminales y azidas de bencilamina a través de una reacción de cicloadición 1,3-dipolar en presencia de pentahidrde sulfato de cobre y ascorbato de sodio, utilizando la reacción de cicloadición 1,3-dipolar entre acetileno terminal y azida de bencilo para preparar 31 derivados 1,2,3-triazol modificados con c-28, como se muestra en la figura 3.

Wu Yaomin et al. [46] disuelto10 mmol de hederageninaEn 80 mL de etanol al 95%, disolver 12 mmol de hidróxido de sodio en 80 mL de etanol al 70% y agitar a temperatura ambiente. La solución de etanol de hidróxido de sodio se añadió a la solución de etanol de hederagenina, y después de 15 minutos, la mezcla resultante se calenta a 50-60 °C durante 20 minutos, el disolvente se eliminbajo presión reducida, el producto se lavdos dos veces con agua, y recristalizado con etanol al 95% para obtener sal de sodio de saponina aglicona 28 carboxilato de hiedra.

2.2 hederagenina C-3 y C-23 derivadas de posición

Sun Lu [41] used the hederagenin-derived ivy saponin-28-methyl ester (6.21 g) as raw material and dissolved it in 100 mL of THF with 1.25 mmol of 4-dimethylaminopyridine (DMAP). stirred at room temperature for 30 min, and slowly added 3 mL of acetic anhydride. The acetic anhydride reacted with the hydroxyl groups at the C-3 and C-23 positions, yielding the hederagenin derivative 7. Similarly, dissolve 0.21 mmol of derivative 3 in anhydrous DCM, stir under ice bath conditions for 10 minutes, add 1 mL of benzylbromide (BnBr) and 69 mg of 60% NaH, and react. BnBr reacts with the hydroxyl group at the C-23 position, yielding hederagenin derivative 9.

Reacciona 0,10 mmol del derivado 7 con 2 mL de Py, 1 mL de Ac − O y 10 mg de dimetilaminopiridina. El grupo hidroxilo en la posición C-3 reacciona con Ac − O para producir el derivado de la saponina de hiedra 8. Reaccionan 0,09 mmol de derivado 9 con 2 mL de Py, 1 mL de Ac − O, y 12 mg de DMAP. El grupo hidroxilo en la posición C-3 reacciona con Ac − O para producir derivado de hederagenina 10, como se muestra en la figura 4.

Ma Renqiang et al. [47] dissolved succinic anhydride (Succinicanhydride) 28 mmol in toluene (C7H8) 1000 mL and triethylamine (Et3N) 300 mL, stirred and heated, added 4.65 mmol of hederagenin 4 when reflux occurred, and refluxed for 8 h. The succinic anhydride modified the hydroxyl groups at the C-3 and C-23 positions, yielding hederagenin-3,23-disuccinate. Next, 10 g of this derivative was dissolved in 100 mL of anhydrous ethanol, and a 3% sodium hydroxide solution was added at approximately 10°C. The sodium hydroxide solution further modifies the C-3 and C-23 positions of the derivative, yielding the disodium salt of Hederagenin-3,23-dihydrogen succinate, as shown in Figure 5. 

2.3 hederagenina C-12 y C-13 derivadas de posición

Sun Lu [41] conducted structural modification studies on the C-12 and C-13 positions, dissolving 10.5 mmol of derivative 11 and 21 mmol of 3-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) in 50 mL of chloroform (CHCl3), respectively. The two solutions were placed in a round-bottom flask, protected from light, and stored for 2 days. m-CPBA) 21 mmol were dissolved in 50 mL of trichloromethane (CHCl₃), placed in a round-bottom flask, and stored in the dark for 2 days. The mixture was then washed with 5% FeSO₄ solution, Na₂CO₃ solution, HCl solution, and water, dried, and distilled under reduced pressure to the hederagenin derivative 12 was obtained. Dissolve 7 mmol of derivative 12 in 50 mL of hot ethanol, add 35 mmol of hydroxylamine hydrochloride (NH₂OH·HCl) and 56 mmol of anhydrous CH₃COONa, and reflux for 3 hours. After cooling, adjust the solution to acidity with dilute hydrochloric acid and filter to obtain the ivy saponin aglycone derivative 13. Dissolve 5 mmol of derivative 13 in 50 mL of dry pyridine, slowly add POCl₃ solution under ice bath conditions, cool the solution, adjust to acidity with dilute hydrochloric acid, and filter to obtain hederagenin derivative 14. Dissolve 2 mmol of derivative 14 in 50 mL of dry benzene (C₆H₆), add 2 mmol of Lavesson' reactivo s, y reflujo bajo calentamiento para obtener el derivado de sapogenina de hederagenina 15, como se muestra en la figura 6.

2.4 hederagenina derivada en las posiciones C-3, C-23 y C-28

Kim et al. [48] under dry pyridine conditions, benzyl chloride (BzCl) was used to benzylify the hydroxyl group at the C-23 position, and tert-butyl diphenyl chlorosilane (TBDPSCl) was used to modify the carboxyl group at the C-28 position under DMF conditions, obtaining the doubly protected ivy saponinDerivado de aglicona 16 con un rendimiento total del 80%. Bajo las condiciones de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), el trisacárido fue tratado con anhídriftálico, seguido de tratamiento a -78-c con 2,6-dibutil-4-metilpiridina (DTBMP) y anhídride trifluorometansulfónico (Tf → O) como activadores, y añadiendo el derivado protegido 16. Al modificar estructuralmente el grupo hidroxilo en la posición C-3, se obtuvo el derivado 17 con un rendimiento del 70%. El grupo protector del derivado 17 tert-butil difenilsili(TBDPS) fue removido usando fluorde tetrabutilammoni(TBAF), seguido por una reacción de un poen la cual el grupo ácido benzoico fue desprotegido con tert-butilato de potasio (KOt-Bu) en THF. Luego se realizaron modificaciones estructurales en las posiciones C-3, C-23, C-28 de la derivada 17, obteniendo la derivada 18 en 84% de rendimiento, como se muestra en la figura 7.

TONG et al. [49] informaron que el derivado 19 fue sintetizpor acetilación con Ac → O bajo condiciones de piridina seca, seguido por reacción con DCM y [COCl →] (clorobencen), y luego aminación con meti3 -(1-piperazinil) propanato diclorde, produciendo derivado 20. La derivada 21 se obtiene hidrolizando 20 en una solución metanol /THF/ agua. 

He Yufang et al. [50] reacted hederagenin with Ac₂O in dry pyridine at 80°C under stirring conditions. Ac₂O modified the C-3 position of the ivy saponin aglycone, C-23 positions of the ivy saponin aglycone, yielding the ivy saponin aglycone derivative [(3β, 4a)-3,23-diacetyl-quercetin-12-ene-28-acid]; This was then reacted with (COCl₂)₂ in dichloromethane under ice bath conditions for 1 h, followed by addition of dichloromethane and vacuum recovery. After dissolving the dichloromethane, the pH was adjusted to 9–10 with Et₃N, and ethanolamine (NH₂CH₂CH₂OH) was added for reaction. The ethanolamine modifies the C-28 position, yielding the hederagenin derivative {2-[(3β,4a)-3,23-diacetyl-olean-12-en-28-yl]aminoethanol}, as shown in Figure 8.

3 efectos farmacológicos

Hederagenin is widely distributed in various medicinal plantsPero su contenido es relativamente bajo. Estudios han demostrado que la hederagenina posee múltiples efectos farmacológicos, incluyendo antitumoral, antidepresi, antibacteriano, antiinflamatorio y antidiabético.

3.1 actividad antitumoral

Xu Fuchun [51] found that the extract of ivy leaves, ivy saponin, exhibited strong cytotoxicity against human liver cancer HepG2 cells, human gastric adenocarcinoma SGC-7901 cells, and human promyelocytic leukemia HL-60 cells; against HL-60 cells, exhibiting low-concentration inhibition and high-concentration lethality, with a certain concentration- and time-dependent relationship. Further studies using Hoechst 33258 fluorescence staining and DNA ladder electrophoresis indicated that hederagenin can induce apoptosis and death in HL-60 cells.

Liu Baoxinzi et al. [52-53] found that hederagenin significantly inhibited the proliferation, adhesion, invasion, and migration of human colon cancer cells (LoVo) and gastric cancer cells (MGC-803) as the concentration of ivy saponin increased and the duration of exposure to the cells increased. Yin Shuyuan et al. [54] found that as drug concentrations increased, the inhibitory effects of Hederagenin, fluorouracil, oxaliplatin, and their combination on HT-29 cell growth also increased, with enhanced synergistic effects at high concentrations; low concentrations of Hederagenin combined with fluorouracil and oxaliplatin exhibited a good synergistic effect on HT-29 cells; the clonogenic inhibition rate of the combined treatment group was significantly higher than that of the single-drug group.

Chen Yan et al. [55-56] found that taxus saponin significantly inhibited TGB-β1-induced proliferation of SW480 cells, as well as the epithelial-mesenchymal transition and invasive migration capabilities of SW480 cells. Li Xinxun et al. [57] found that ivy saponin significantly inhibited the growth of MCF-7 breast cancer tumors in nude mice and A549 lung cancer tumors in nude mice, exhibiting a certain degree of concentration dependence. Zhao Zhenxia et al. [58] found that hederagenin significantly inhibited the proliferation, migration, and invasion of prostate cancer cells, exhibiting a certain degree of time and dose dependency.

Yang Xiaolin [59] found that hederagenin significantly inhibited the growth of breast cancer cells (MCF-7), lung cancer cells (A549), liver cancer cells (Hep3B), stomach cancer cells (MGC-803), colon cancer cells (LoVo), ovarian cancer cells (HO-8910PM), endometrial cancer cells (HEC-1), leukemia cells K562, and esophageal squamous cell carcinoma cells Eca-109. Jiang Yiheng [60] found that Hederagenin exhibits significant inhibitory effects on human liver cancer cells SMMC-7721, Bel-7402, human ovarian cancer cells HO8910, human prostate cancer cells PC-3M, human lung adenocarcinoma cells A549, human colon cancer cells HCT-8, human esophageal cancer cells CaEs-17, human brain glioma cells U251, human gastric cancer cells BGC-823, and human gastric adenocarcinoma cells SGC-7901, with IC50 values all <0.01 g·L^(−1).

3.2 efectos antidepresi

Zhou Dan [61] found that the main component of ivy leaf extract(FAE) es hederagenin. Después de administrar FAE (25, 50, 100 mg·kg^(−1)) a ratones con desesperación conductual y depresión crónica inducida por estrés leve impredecible (CUMS), los resultados mostraron que FAE mejoró significativamente ambos tipos de comportamiento depresi. ZHOU et al. [62] encontraron en experimentos que midieron las hormonas relacionadas con el eje HPA que el FAE redujo significativamente las concentraciones plasplasde la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y el cortisol sérico (CORT) en ratas estimulpor el cums, lo que indica que el FAE restaura la función del eje HPA en ratas deprimia concentraciones normales. Liang Baofang et al. [63] encontraron en un modelo de daño celular PC12 indupor la corticosterona que después de la administración de hederagenina en concentraciones de 4,23 μmol/L y 8,46 μmol/L, las tasas de supervivencia celular aumentaron en 24,60% y 32,74%, respectivamente; Esto indica que la hederagenina tiene un efecto inhibitsignificativo en el daño celular indupor la corticosterona.

3.3 efectos antimicrobianos y antiinflamatorios

Ndjateu et al. [64] encontraron que hederagenina aislada de Barteria fistulosa exhibifuertes efectos inhibitcontra Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus, con concentraciones mínimas inhibit(MIC) de 31 mg·L^(-1). Choi et al. [65] confirmaron los efectos analgésicos y antiinflamatorios de la hederagenina aislada de los talde de Akebia quinata a través de experimentos de ratón con placa caliente y movimiento de cola, confirmaron que la hederagenina aislada del talde de Akebia quinata, una planta perteneciente ala familia de las Lardizabalaceae, exhibe efectos analgésicos y antiinflamatorios. Majester-Savornin et al. [66] encontraron que hederagenina aislada de las hojas de la hiedra occidental (Aralia elata) exhibe actividad bactericida contra larvas de Leishmania y parásitos tropicales Leishmania, y esoAralia saponinsExhiuna actividad significativa contra la etapa acontitiva.

3.4 efectos antidiabéticos

Zhang Xiantao [67] lo encontró diosgenin with a hederagenin content of over 70% exhibited significant inhibitory activity against α-glucosidase. Zhao Quancheng et al. [68] found that hederagenin can reduce blood glucose and glucagon levels in normal mice, promote insulin secretion, and increase liver glycogen and muscle glycogen levels.

Otros efectos

Wu et al. [69] confirmed that hederagenin improves motor dysfunction in a PD mouse model and exhibits neuroprotective effects. Additionally, hederagenin is regarded as a new autophagy enhancer. Choi et al. [70] found that Hederagenin exhibits significant inhibitory effects on pain in rheumatoid arthritis. Zhao Quancheng et al. [71] found that Hederagenin has preventive effects on hyperlipidemia in experimental rats and mice, and significantly improves the hemorheological characteristics of blood in experimental rats with hyperlipidemia.

4 debate

Hederagenin is abundant in nature and widely distributed in various plants such as the Apiaceae, Caprifoliaceae, Ranunculaceae, Araliaceae, and Patriniaceae families, offering good development potential. The pharmacological effects of ivy saponins are currently primarily focused on antitumor, antidepressant, antibacterial, and anti-inflammatory activities; however, systematic studies on their mechanisms of action are lacking. Hederagenin also has issues such as poor solubility, low bioavailability, and poor oral efficacy [43]. Therefore, structural modification of hederagenin is particularly important. Currently, structural modifications at the C-3, C-23, and C-28 positions of hederagenin are relatively common, while modifications at the C-12, C-13 positions are relatively rare. Related studies have shown that after carboxymethylation or acylation at the C-28 position, the lipophilicity of Hederagenin can be significantly improved, facilitating further structural modifications of the hydroxyl and sugar groups [72]. Further research should be conducted on the structural modifications of hederagenin to enhance its bioavailability and multifaceted pharmacological activities, and to elucidate its underlying mechanisms. With the continued development of hederagenin derivatives and advancements in pharmaceutical technology, hederagenin is expected to unlock its significant potential for clinical applications.

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