Estudio sobre el ginsenósido Rb1 y la depresión

La depresión es una enfermedad mental que actualmente está recibiendo mucha atención. Sus síntomas principales selcambios de humor obvi, pérdida de placer y hábitos anormales de comer y dormir. Generalmente se cree que es causada por una combinación de factores biológicos, genéticos, ambientales y psicológicos. Según la organización mundial de la salud, la depresión se ha convertido en una de las enfermedades más onerosas en todo el mundo debido al creciente número de discapacidades físicas o mentales en pacientes con depresión [1]. El estrés resultante no solo causa sufrimiento a los pacientes y sus familias, sino que también tiene un impacto negativo en el desarrollo social desde una perspectiva macro. Actualmente, los tratamientos clínicos para la depresión por lo general incluyen medicamentos y psicoterapia. Desde el punto de vista del tratamiento farmacológico, los antidepreside uso común, como los inhibidores de la monoamino oxidy los antidepresitricíclicos, generalmente tienen desventajas, como una mala adherencia del paciente, un único objetivo y muchas reacciones adversas [2].

Hay una riqueza de experiencia en el tratamiento de la depresión con la medicina tradicional China, como se documenta en numerosos textos médicos antiguos. Debido a la complejidad de la composición química de la medicina tradicional China y la diversidad de dianas farmacológicas, combinada con la orientación teórica única y el pensamiento dialécde la medicina tradicional China, los efectos antidepreside las medicinas naturales y las fórmulas de medicina tradicional China han atraído una atención creciente. El Ginseng ha sido conocido desde tiempos antiguos en China como el "rey de las hierbas" y es una suprema medicina herbal China con las funciones de nutriyeny reponer la vida, el fortalecimiento de la energía vital y la consolidación de las bases. El Shennong Ben ç ã o Jing (el Labrador divino)#39;s clásico de la Materia médica) afirma que el ginseng "nutre principalmente los cinco órganos internos, calma la mente, establece el alma y el espíritu, detiene las palpit, mejora la vista, y vigoriza la mente y el intelecto".

Sus actividades biológicas incluyen una mayor vitalidad, una mejor resistencia al estrés, propiedades antienvejecimiento y actividad inmunomoduladora. Además, el ginseng tiene una amplia gama de efectos neurotróficos y neuroprotectores, incluyendo la prevención de isquemia/reper, Alzheimer's y efectos antidepresivos. Su principal ingrediente activo es el ginsenósido. Muchos investigadores han encontrado a través de modelos animales y experimentos conductuales que los ginsenósidos, los ginsenósidos Rg1, Rb1, Re, Rg3, etc., y sus metaboliprotopanaxadiol [20(S)-protopanaxadiol] todos tienen ciertos efectos antidepresi. El mecanismo de acción involucra el eje hipotalámico-pituitsuprarrenal (HPA) y la regulación del neurotransmismonoamina (MA).

1 el mecanismo de acción de los ginsenósidos en el tratamiento de la depresión

Las causas de la depresión son actualmente poco claras, y hay muchas teorías sobre esto. La mayor parte de la investigación se ha centrado en el sistema neuroendocrino, el sistema neuroinmune, el sistema neurotransmisy las sustancias neurotróficas. Estas hipótesis están relacionadas con la disfunción del eje hha, el deterioro de la regulación de los neurotransmimonoamina y sus receptores, el deterioro de la regulación de la plasticidad neuronal y la regeneración neuronal, y el aumento de la liberación de factores inflamatorios. Se ha reportado en la literatura que el mecanismo antidepreside los ginsenósidos se relaciona principalmente con la mejora de la desregulación del eje HPA, el aumento de los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro y neurotransmide monoamina, y la reducción de la expresión anormal de citocinas (figura 1).

1.1 al regular la función del eje hha, aumenta el factor neurotrófico derivado del cerebro

En los últimos años, un gran número de estudios han demostrado que el eje HPA está involucrado en la fisiopatología de una variedad de trastornos emocionales y cognitivos. Estudios neuroendocrinos han encontrado que el eje hha es hiperactivo en pacientes con depresión mayor, y existe cierta relación entre la incidencia de depresión y la disfunción del eje hha [3]. El estrés desencadena la hiperactividad del eje HPA, que aumenta la liberación de glucocorticoides de la corteza suprarrenAl.Algunos estudiosos han descrito y resumido los efectos farmacológicos de dos tipos de ingredientes, ginsenósidos y saponinas, desde la perspectiva de la regulación del eje HPA. La depresión es causada principalmente por el daño al mecanismo regulador de retroalimentación negativa del eje hha, y las células nervison dañadas por la excesiva liberación de glucocorticoides [4]. Además, los estudios han demostrado que los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro del plasma (BDNF) de los pacientes deprimise reducen, y el contenido de mrde BDNF de monocitos periféricos en pacientes deprimicon pensamientos suicidas es significativamente más bajo que el de la gente normAl.También se ha encontrado que a medida que la gravedad de la depresión profundi, mayor es la disminución en el contenido de mRNA BDNF, lo que confirma que el BDNF juega un papel importante en la patogénesis de la depresión [5].

Liu:etAl.[6] investigaron el mecanismo del efecto antidepreside los ginsenósidos al medir las concentraciones de corticosterona (CORT), receptor glucocorticoide (GR), receptor mineralocorticoide (MR) y MRBDNF en suero de rata y tejido cerebrAl.Los resultados mostraron que las ratas después de 6 semanas de estrés crónico impredecible exhidisminución significativa del índice de preferencia por la sacarosa y aumento significativo del tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada (FST), que son comportamientos depresi. Pruebas bioquímicas posteriores encontraron que el nivel de CORT en el suero de ratas con comportamientos similares a la depresión aumentó, y los niveles de ARNm de GR en el hipocampo, BDNF en el hipocampo y la corteza cerebral también se redujo significativamente. Además, cuando se preparó un modelo de depresión y se administraron tres dosis de ginsenósidos (12,5, 25 y 50 mg·kg-1) durante 6 semanas, se encontró que los ginsenósidos podían mejorar significativamente el comportamiento depresiy los cambios bioquímicos en ratas causados por el estrés crónico, y el efecto se hizo más obvio con el aumento de la dosis. Esto sugiere que el mecanismo de ginsenoside&#El efecto antidepresipuede estar relacionado con la regulación de la función del eje hha y el aumento de los niveles de BDNF mRNA en el hipocampo y la corteza cerebral.

1.2efecto antidepresial regular las citocinas y cambiar el número de astrocitos

La activación del sistema inmune en el contexto de la depresión también ha recibido una gran cantidad de atención de los investigadores. La característica principal es un aumento en el número de pacientes#39;s niveles plasmáticos de factor de necrosis tumoral - - (TNF- -) e interleucin-1 - (IL-1 -). Estas citocinas anormexpresadas en el cuerpo pueden activar la vía de la molécula de señal corriente abajo del factor de transcripción nuclear - - B (factor nuclear - - B,NF- - B), transmitir señales a través de la barrera hematoencefáal sistema nervioso central, y afectar el equilibrio de la actividad de la neurona central, acelerando así el desarrollo de síntomas depresi. Los pacientes con síntomas depresisignificativamente mejortienen niveles significativamente más bajos de IL-6 [7], lo que indica que la depresión puede tratarse reduciendo la secreción de citocinas.

Los astrocitos (AS) son uno de los principales componentes del sistema nervioso central (SNC) y están estrechamente relacionados con las enfermedades del SNC. Contienen factores neurotróficos que tienen el efecto de apoyo nutricional a largo plazo para las neuron. En estudios de antidepresi, a menudo se encuentra que sus efectos antidepresipueden estar relacionados con mecanismos como la neuroprotección, la promoción de la regeneración neuronal y la protección de astrocitos. Los astrocitos, que suministrenergía en forma de glucosa, están involucrados en el transporte de glutamy el metabolismo, regulan la actividad de los receptores de n-metil-d-asparato, y ajustar los desequilibrios en las respuestas inflamatorias. La disfunción de los astrocitos es uno de los factores que contribuyen al desarrollo de la depresión.

An etal. [8] usaron un modelo de depresión neuroinflamatoria inducido por lipopolisacárido (LPS) para evaluar el efecto antidepreside las saponinas totales de ginseng (GTS). Los resultados mostraron que la recuperación del comportamiento depresiindupor LPS por GTS fue paralela a una disminución en los niveles de IL-1 -, IL-6 y TNF- - en el hipocampo de ratones con el modelo depresivo. Y encontraron que GTS puede inhibir significativamente la producción de varios factores pro-inflamatorios en ratones estimulados por LPS. Chen etal. [9] encontraron a través de experimentos que la administración de GTS puede contrarrestar significativamente el comportamiento similar a la depresión causada por la administración de corticosterona. Altas dosis de GTS pueden revertir la disminución en el número de astrocitos y el volumen hipocampindupor la corticosterona, y una mejora significativa podría ser detectada en la reducción de la longitud de protubergfap + y el volumen citoplasen el grupo administrado por GTS. Esto demuestra el efecto antidepresidel ginseng desde la perspectiva de la plasticidad eestructuralde los astrocitos del hipocampo. 

1.3 aumento del contenido de neurotransmisores de monoamina en el cerebro

Mecanismo de la depresión la teoría del neurotransmismonoamina de la depresión implica anormalidades en la función de los sistemas nervioso dopaminérgico y adrenérgico, que se reflejan en una disminución en la liberación de am como la seroton(5-hidroxitriptamina, 5-HT), acompañada de cambios anormales en sus transportadores relacionados, receptores y enzimas. He etal. [10] usaron cromatolíquida de alto rendimiento para medir las concentraciones de neurotransmisores de monoamina en la sangre y sus metabolien la depresión y la depresión con trastornos de ansiedad comórbidos. Los resultados mostraron que las concentraciones séride norepinefrina y epinefren en pacientes con depresión fueron significativamente más bajas que las del grupo control. Este experimento confirmó la hipótesis de que la depresión es causada por una disminución en los neurotransmide monoamina.

Jiang et al. [11] administraron dammarane sapogenen(DS), un ingrediente activo de ginseng, a ratones en el modelo crónico impredecible de estrés leve (CUMS) y encontraron que la administración oral de DS mejoró significativamente el comportamiento depresien comparación con los ratones en el modelo de depresión. El análisis bioquímico del tejido cerebral y el suero mostró que el tratamiento con SD restauró la disminución de las concentraciones de neurotransmihipocampcausados por CUMS, incluyendo serotonina, dopamina (DA), norepinefr(NE) y ácido amino butírico. Esto confirmó que el ginseng puede ejercer un efecto antidepresial aumentar el contenido de neurotransmimonoamina en el cerebro.

2  Componente activo del ginseng que tiene efectos antidepresi.

El Ginseng es la raíz de la planta Panax Ginseng C.A. Mey, que pertenece a la familia Araliaceae. Las saponinas se consideran los principales ingredientes activos del ginseng. Las saponinas de Ginseng se pueden dividir en grupos protoginseng diol, protoginseng triol y ácido oleanólico de acuerdo a su estructura. Los principales protopanaxadioles son Rb1, Rc, Rd y Rg3; Los principales protopanaxatrioles son Re, Rf, Rg1, Rg2 y Rh1; Y el ácido oleanólico es Ro. Hasta ahora, se han realizado amplios estudios sobre los efectos antidepresiy los mecanismos de acción de los ginsenósidos y los monómeros ginsenósidos o agliconas.

2.1 Ginseng saponins

En estudios de los efectos antidepreside los ginsenósidos, las saponinas de ginseng han demostrado tener efectos antidepresien experimentos animales. Chen et al. [12] encontraron que dar GTS a ratones durante 22 días consecutivos, que fue inducida por la inyección subcutánea de corticosterona, aliviel comportamiento similar a la depresión de los ratones sencambiar los niveles elevados de corticosterona sérica. En términos de investigación de mecanismos, Dang et al. [13] usaron dos modelos animales clásicos, el FST y el estrés crónico leve (cm), para explorar el efecto antidepreside los GTS. Se observó que GTS acortó significativamente el tiempo de reposo de los ratones en el FST, y también invirtió el CMS rats' Índice de preferencia azúcar agua en un ambiente de inanición, así como la reducción de la actividad locomotora y la prolongación de la latencia para alimentarse. Además, GTS revirtió casi por completo la disminución en la concentración de neurotransmisores de monoamina y la expresión de BDNF en el hipocampo inducida por CMS, lo que indica que su mecanismo antidepresipuede ser mediado por el aumento de la concentración de neurotransmide monoamina y la expresión de BDNF en el hipocampo.

2.2 Ginseng saponenRg1

Ginseng saponenRg1Es un componente representativo del ginseng que posee muchas de las actividades biológicas del ginseng. Huang et al. [14] administraron a ratones diferentes dosis de GRR y encontraron que los tres grupos de dosis redujeron significativamente el tiempo de inmovilidad en la FST en el experimento de estrés agudo. Después del estrés crónico, las tres dosis de Rg1 redujeron significativamente el tiempo de inmovilidad de las ratas en la FST, aumentaron el porcentaje de agua de azúcar consumida en la prueba de preferencia de agua de azúcar, y prolongaron el tiempo de sueño de los animales. Zhu et al. [15] encontraron que el gg1 mejoró significativamente el comportamiento similar al depreside las ratas en un modelo de depresión después de la administración a largo plazo, según lo medido por la preferencia por la sacarosa y la natación forzada. También se encontró que el ginsenósido Rg1 ejerce un efecto antidepresimediando el nivel de fosforilación de la proteína de Unión al elemento de respuesta (CAMP-response element binding protein, CREB) para aumentar la expresión de factores neurotróficos en la corteza prefrontal.

Mou et al. [16] usaron el modelo de CUMS en ratones y el modelo de gonadectomía para verificar y analizar aún más el efecto antidepresidel gg1. Los resultados mostraron que Rg1 redujo significativamente el tiempo de inmovilidad de los ratones en los experimentos de natación forzada y suspensión de la cola, redujo el nivel de corticosterona en suero de los ratones, aumentó el nivel de testosterona en suero, y el nivel de proteína GR en la corteza prefrontale hipocampo, lo que confirmó que ginsenósido Rg1 puede exhibiactividad antidepresimediante la regulación de los HPA y los HPG. El mecanismo por el cual Rg1 puede reducir significativamente el comportamiento similar a la depresión en ratas también se ha explicado de la siguiente manera: el tratamiento a largo plazo con Rg1 puede mejorar la ultraestructura de las uniones gap en astrocitos en la corteza prefrontal, lo cual tiene un efecto positivo en la actividad funcional de las uniones gap en el cerebro, lo que indica que el Rg1 puede ejercer un efecto antidepresial proteger la función de las uniones gap de astrocitos en la corteza prefrontal [17,18].

Algunos estudiosos utilizaron la microscopía electrónica de transmisión para observar las sinapsis de las neuronen la amígdbasolateral (BLA) y detectar las proteínas relacionadas con la plasticidad sináptica CREB y BDNF. Los resultados sugieren que ginsenósido Rg1 puede tener efectos neuroprotectores y antidepresimediante la activación del sistema CREB-BDNF en el BLA. Su mejora del comportamiento depresipuede implicar la regulación del factor sináptico miR-134 en la amígdbasolateral [19]. Además, Fan et al. [20] encontraron que el pretratamiento crónico con ginsenósido Rg1 puede inhibir significativamente la actividad de las vías inflamatorias al reducir la sobreexpresión de los factores proinflamy la activación de la microglia y los astrocitos, reduciendo así el comportamiento depreside las ratas en el modelo CUMS.

2.3 Ginseng saponenRb1

Wang WangWangWanget al. [21] encontraron que en el modelo de depresión CUMS, despuésGinseng saponenRb1Se administraron durante 21 días consecutivos, los niveles de neurotransmisores monoamina tales como NE, 5-HT, y DA y sus metaboli, ácido 5-hidroxiindoleacético, fueron significativamente regulados hacia arriba en ratas, ejerciendo así un efecto antidepresi. Liu et al. [22] encontraron que las ratas sometidas a estrés crónico mostraron disminución de la actividad locomotora en la prueba de campo abierto, y que el porcentaje de preferencia por la sacarosa y la detección bioquímica de las concentraciones de la proteína 2 asociada ala microtúbulo hipocampal-amígdala (MAP-2) también fueron menores que las del grupo de control. Sin embargo, en ratas tratadas con ginsenósido Rb1, todos los indicadores anteriores fueron más bajos que el grupo control, pero más altos que el grupo modelo, lo que indica que el ginsenósido Rb1 puede producir un efecto antidepresial afectar la expresión de MAP-2en el hipocampo y la amígdala.

Estudios recientes han demostrado que en el CUMS combinado con el modelo de ratón depresipreparado con LPS C57BL/6J,el tiempo de inmovilidad de los ratones tratados con Rb1 se redujo significativamente en los experimentos de natación forzada y suspensión de cola, y hubo una disminución significativa en los niveles séricos de corticotropina y CORT. Además, altas dosis de Rb1 revirtieron con éxito el elevado factor inflamatorio TNF- - y disminuyeron la expresión de BDNF en el hipocampo de ratones en el modelo de depresión [23]. Por lo tanto, se considera que el ginsenósido Rb1 puede estar implicado en la regulación del eje hha, las vías inflamatorias y BNDF para ejercer un efecto antidepresi.

otros

Los estudios farmacológicos han demostrado que después de que las ratas ingieren oralmente 20(S)-protopanaxadiol [20(S)-PPD], los efectos antidepresiproducidos por los experimentos de la PT, FST y bulbectomía olfativa son comparables a los de la fluoxetina. Además, los 20(S) -pp-animales tratados con bulbectomía olfativa tenían niveles más altos de MA en el cerebro en comparación con los animales que no recibieron el fármaco, no reduce significativamente la capacidad de estrés oxidativo del tejido cerebral en animales modelo de depresión de bulbectomía olfativa como lo hace la fluoxetina, y puede inhibir el aumento en la concentración de cortisol en el suero de animales sometidos a cirugía de bulbectomía olfativa, interficon la función normal de los animales#39;s del sistema nervioso central, lo que indica que 20(s)-PPD puede usarse como un componente alternativo en el desarrollo de fármacos antidepresivos [24].

El ginsenósido Rg3es el principal componente del ginseng rojo, y tiene efectos neuroprotectores, neurotóxicos y antidepresien el sistema nervioso central. Algunos investigadores han encontrado que en el FST y el TST, el tiempo de inmovilidad de los ratones a los que se les dio ginsenósido Rg3 fue significativamente menor que el del grupo de control en blanco, y que el Rg3 revirtió completamente la regulación negativa de la vía de señalización hipocampdel BDNF inducida por estrés de derrota social crónica, y que el efecto antidepreside Rg3 podría ser bloqueado por los inhibide la vía de señalización del BDNF.

Se puede observar que el efecto antidepresidel ginsenósido Rg3 está relacionado con la regulación de la vía de señalización del BDNF en el hipocampo [25]. Desde una perspectiva inmunomoduladora, Rg3 tiene un efecto significativo de mejora en el LPS inducido comportamiento similar al depresien ratones, mejora los trastornos metabólicos de triptófano y serotonina en el hipocampo, y simultáneamente reduce los niveles de citocinas pro-inflamy factor de necrosis tumoral, lo que sugiere que Rg3 puede mejorar eficazmente el comportamiento similar al depresicausado por la activación inmune [26]. Además, el ginsenósido ER puede superar significativamente los defectos de comportamiento inducidos por el estrés mediante la regulación del sistema noradrenérgico central en ratas [27]. Los ginsenósidos Rg2 y Rg5pueden producir un efecto similar al de los antidepresien ratones, el cual está parcialmente mediado por la promoción de las vías de señalización hipocampbdnf [28,29].

3 conclusión

La depresión es un trastorno afectivo. Aunque su incidencia ha ido en aumento en los últimos años, aún no hay consenso sobre su patogénesis. El uso de indicadores bioquímicos para evaluar la eficacia de los antidepresivos no es perfecto. Hasta la fecha, la terapia con drogas sintéticas sigue siendo el arma clásica contra la depresión, pero los medicamentos antidepresigeneralmente tienen los problemas de tomar mucho tiempo para hacer efecto, causando recacon facilidad y teniendo muchas reacciones adversas. La investigación desde la perspectiva de la medicina tradicional China o los productos naturales ha proporcionado nuevas ideas para más y más académicos que exploran y desarrollan más antidepresiideales. El Ginseng es una medicina tradicional China con los efectos de tonificar la energía vital, nutriel bazo y los pulmones, generar fluidos corporales, calmar la mente y mejorar la inteligencia. Un gran número de estudios han demostrado que los ginsenósidos tienen una eficacia significativa en el tratamiento de la depresión. Ginsenósido Rg1 es actualmente el ingrediente más investigado, y hay varias explicaciones para el mecanismo por el cual media su efecto antidepresivo. Sin embargo, todavía hay espacio para una mayor exploración de los mecanismos y las vías por las cuales muchos otros ingredientes activos, como el Re, Rg2 y Rg5, ejercen sus efectos, y hay una falta de estudios comparativos sobre la eficacia de diferentes ginsenósidos.

Los componentes no saponin del ginseng también pueden ser explorados por sus efectos antidepresi. Además, una revisión de la literatura encontró que en la última década, ha habido una gran cantidad de investigación básica sobre la actividad antidepreside los ginsenósidos individuales. Sobre esta base, los investigadores han comenzado a dirigir su atención a los estudios preclínicos de fórmulas herbchinas o pares de fármacos relacionados con el ginseng. Por ejemplo, una fórmula herbal China PAPZ modificada, que utiliza ginseng, angélica, polygonatum, y chumnocomo materias primas, recientemente se ha demostrado que tiene un efecto terapéutico sobre el modelo de depresión indupor la corticosterona en ratones mediante el aumento de la expresión de la proteína BDNF y la mejora de la capacidad antioxidante del cerebro [30]. Zhu Shuwei et al. [31] propusieron el concepto de pares de antidepresicon la esperanza de romper el cuello de botella de la investigación moderna sobre las complejas reglas de compatibilidad de las prescripciones de la medicina tradicional China. Al mismo tiempo, se mencionó que ha habido muy poca investigación sobre los pares relacionados con el ginseno, como ginseng-angelica. Dado que la mayoría de los antidepresiclínicos actuales se dirigen a un sitio específico, la diversidad de los mecanismos antidepresiginsenósidestaca una ventaja significativa. Por lo tanto, con más investigación sobre los efectos antidepreside los ginsenósidos, y con base en la investigación sobre la eficacia de los monómeros ginsenósidos, se pueden hacer intentos para desarrollar nuevos medicamentos relacionados con los antidepreside la medicina tradicional China, con el objetivo de que el ginseng jueque un papel más importante en el tratamiento de la depresión y otros trastornos emocionales relacionados.

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