Estudio sobre Nanoginsenoside Preparion

El Ginseng tiene un lugar importante en la medicina tradicional China, y su valor medicinal se registró ya en Shennong's clásico de Materia médica [1]. Los ginsenósidos son uno de los ingredientes farmacológicamente activos más importantes en el ginseng. Tienen diversos efectos farmacológicos, como la regulación del azúcar en la sangre [2], antitumoral [3], antiinflamatorio [4], neuroprotección [5], antifatiga [6], etc., pero debido a su pobre solubilidad en agua, baja biodisponibilidad y mala absorción, tienen ciertas deficiencias en su aplicación clínica [7]. En los últimos años, con el desarrollo de la tecnología de la nanomedicina, los ginsenósidos, como uno de los representantes de las medicinas naturales en el siglo 21, han atraído la atención de los investigadores en el desarrollo de sistemas de administración de nanomedicina relacionados con los ginsenósidos. Por lo tanto, el autor revisa la investigación actual sobre las nanomedicinas ginsenósidas, con la esperanza de proporcionar una referencia para el desarrollo de preparaciones relacionadas en el futuro.

1 introducción

1.1Ginseng saponins

Desde la década de 1960, los investigadores han aislado más de 100 tipos de saponginseng del ginseng. Sus estructuras químicas están compuestas principalmente por agliconas y sustituazúcares [8]. Las saponinas de Ginseng se pueden dividir en tipo de dammarano y tipo de oleanano de acuerdo con las diferencias en aglicones y azúcares. De acuerdo con la posición del grupo de azúcar, los ginsenósidos de tipo dammarano se pueden dividir en dos tipos: aquellos con el grupo de azúcar unido a las posiciones C-3 y C-20 del anillo de dammarano se conocen como tipo protopanaxadiol, y el tipo protopanaxatriol, en el que los grupos de azúcar se unen a las posiciones C-6 y C-20 del anillo de damarano. Las estructuras químicas de los distintos tipos de ginsenósidos se muestran en la figura 1 [9-11].

Los ginsenósidos que han sido ampliamente estudiados son principalmente del tipo damarano, como los ginsenósick, Rb1, Rg3, Rh2, Re, Rh1 y Rg1, etc. Las estructuras químicas específicas se muestran en el cuadro 1 [11-12]. Senembargo, debido a la pobre permede membrana de los ginsenósidos, la biodisponibilidad oral suele ser inferior al 5%, y la eficacia de la aplicación directa no es buena [7]. La exploración de sistemas adecuados de administración de fármacos es un medio importante de aumentar su valor medicinal.

1.2 sistemas de administración de nanomedicina

El desarrollo de la nanotecnología ha promovido el desarrollo de muchas nanomedicinas. Las nanomedicinas han sido ampliamente estudidebido a sus efectos farmacodinámicos únicos, tales como área de superficie específica grande, estabilidad fuerte, y carga alta del fármaco. Se ha encontrado que los sistemas de administración de nanomedicina pueden mejorar la eficacia de los fármacos al aumentar la solubilidad, mejorar la estabilidad de los fármacos, promover la absorción de fármacos, regular la liberación de fármacos y evitar el reconocimiento inmunológico [13-15]. La modificación dirigida de las nanomedicinas puede administrar medicamentos más precisamente a sitios patológicos [16-17], y la co-carga de múltiples fármacos con diferentes efectos farmacológicos puede mejorar el efecto terapéutico y reducir las reacciones adversas [18-19]. Además, las nanodrogas han sido ampliamente estudiadas para el tratamiento de tumores [20]. Muchos estudiosos han propuesto teorías de apoyo para la focalización tumoral de los nanofármacos, como el efecto EPR (Enhanced permeyretención effect), es decir, el tejido tumoral sólido tiene las propiedades de alta densidad vascular, integridad estructural pobre, trastornos de reflinfá, y altas concentraciones de medios de permevascular local, lo que facilita que las nanopartículas, liposomas y algunas sustancias macromoleculares entren y permanezcan en el tejido tumoral [21-22]. Preparación de ginsenósidos como una nano-formulación es una manera eficaz para mejorar su efecto terapéutico.

2 ginsenósidos como fármacos terapéuticos

2.1 mic

Las micelas son agregados ordenados de macromoléculas a nanoescala formadas por el autoensambde moléculas anfifílicas [23]. La parte hidrofóbica de la cadena molecular forma el núcleo de la micela, mientras que la parte hidrofílica forma la concha [24]. Las moléculas anfifílicas pueden ser utilizadas para encapsular fármacos poco solubles para mejorar la solubilidad del fármaco en agua, mejorar la estabilidad del fármaco, prolongar su tiempo de circulación en la sangre, alterar su distribución en los tejidos y 5 potenciar el efecto terapéutico [25].

El ginsenósido CK es el principal metabolito de las saponinas tipo protopanaxadiol y tiene un efecto inhibitsignificativo sobre una variedad de células tumorales [26]. Senembargo, CK tiene una pobre solubilidad en agua y baja biodisponibilidad, lo que limita su aplicación clínica. Zhang etAl.[17] preparun polímero de CK saponde ginseng micelle APD-CK con ácido desoxicólico o-carboximetilquitosano como el portador modificado con un péptido A54 específico para el cáncer de hígado.

La modificación del péptido A54 permite que la APD-CK se dirija de forma selectiva a las células cancerosas de hígado. El valor de IC50 de APD-CK después de 48 h de acción en células HepG2 es 16,32 μg·mL-1, que es mucho menor que el de CK libre (28,19 μg·mL-1). Además, la liberación de medicamentos en APD-CK es ph resistente, y es más fácil de liberar en condiciones ácidas. Esta micela también puede tener alguna habilidad de apuntar lisosoma. Además de la integración física, las drogas que enlazquímicamente a la portadora es también un medio común de preparar micelas cargadas de droga. Li etAl.[27] usaron ginsenósido Rh2 y triptólido para terminar la esterify PEG, preparcon éxito un polímero triblock "hidrofóbic-hidrofílic-hidrofóbico". Este polímero puede autoensamben en micelas y ser utilizado para la entrega de drogas hidrofóbic. Libera medicamentos bajo condiciones de pH bajo y la acción de las hidrolasas del suero sanguíneo, y puede usarse como un sistema de administración de fármacos combinado estable en el tratamiento del cáncer de pulmón.

2.2 liposomas

Los liposomas son pequeñas vesículas de doble capa compuestas de fosfolípidos anfífilos. El colesterol está incrusten la membrana para mejorar la estabilidad. Los fármacos hidrofóbicos pueden ser encapsulados dentro de la bicapa lipí, mientras que los fármacos hidrofílicos pueden ser incrusten la capa hidrofílica de la membrana lipí[28]. En comparación con las nanopartículas poliméricas, tienen menos reacciones adversas y son biocompatibles. En la actualidad, las pocas nanoformulaprobadas por la FDA son principalmente liposomas para inyección intravenosa [29-30].

El ginsenósido Rh2 tiene un buen efecto anticanceroso enVitro vitroe in vivo, pero debido a su hidrofobicidad y eflujo significativo mediado por transportadores ABC, su biodisponibilidad es muy baja [31]. Xu etAl.[32] prepararon liposomas de circulación larga modificados en mPEG-PLA Rh2-PLPy un lipocatiónico modificado en octadecyamina (Rh2-CLP). En comparación con el liposoma convencional Rh2-LP,ambos tienen mejores propiedades fisicoquímicas y biológicas in vitro e in vivo. PLP puede dirigir la administración de fármacos al tejido tumorAl.La intensidad de la fluorescencia del PLP marcado por el der en el tejido tumoral de ratón fue de 1,3 veces la de CLP y 1,6 veces la de LP. Los estudios antitumorales In vivo han demostrado que el Rh2-PLP tiene el efecto inhibittumoral más fuerte. Esta propiedad puede atribuirse a la modificación de PEG, que puede proteger el reconocimiento de los liposomas por el sistema reticuloendotelial (RES), prolongar el tiempo de circulación de los liposomas en la sangre y, por lo tanto, lograr un objetivo pasivo de los tumores. Además, otros estudios han encontrado que la afinde las saponinas para el colesterol y los fosfolípidos puede afectar a la estructura y la formación de los liposomas. Cuando la interacción entre colesterol y fosfolípidos es más fuerte que entre colesterol y saponinas, es más conducente a la estabilidad de los liposomas [33-34].

2,3 nanoleche

Las nanoemulsiones son sistemas termodinámicamente estables compuestos por una fase de aceite, una fase de agua y un surfaco coemulsificador. Normalmente se requieren fuertes fuerzas mecánicas para disperel fármaco y excipientes uniformemente [35]. Sin embargo, el proceso de preparación requiere menos surfac, el tamaño de la gota es pequeño, y la absorción del fármaco puede ser aumentada [36]. Se ha estudiado para la liberación controlada de sustancias bioactivas cuando se administra por vía oral, por inyección, y por vía tópica en la piel [37-39].

El ginsenósido Rg1 tiene baja permede membranaY no es eficaz cuando se toma por vía oral [40]. Con EL fin de mejorar la biodisponibilidad oral de Rg1, Khattab etAl.[41] usaron Caproyl 90, IPMy Labrafil M1944 como fase de aceite, Tween 80, Cremophor EL y Tween 20 como surfacactivos, Transcutol HP y propilglicol como co-surfac, prepararon una nanoemulsnes cargada con Rg1. SNEStiene un tamaño de partícula ultra-pequeño de 10.05-13.32 nm, lo que evita eficazmente la fagocitosis de RES. los componentes de lípidos en la preparación mejorar la capacidad de Rg1 para penetrar en la barrera hematoencefá, proporcionando así un mayor objetivo cerebral. Después de la administración oral, los metabolide los componentes lípidos en SNES,tales como diacilglicéridos, monoglicéridos y ácidos grasos, forman micelas mixtas con ácidos biliares, que promueven la absorción de Rg1 en la circulación sanguínea a través del sistema linfá, evitando así el efecto de primer paso. Esta solución nanolechosa puede ser un tratamiento alternativo para pacientes obesos con trastornos metabólicos de orlistat.

2,4 nanopartículas de albúmina

La albúmina es abundante en suero y tiene la ventaja de no ser tóxica, no inmunogénica, biocompatible y fácilmente modificada químicamente. Con base en estas propiedades, las nanopartículas de albúmina se han estudiado ampliamente para la entrega de varios tipos de moléculas, incluyendo fármacos químicos, proteínas/péptidos y oligonucleótidos [42-44].

Zhang etal. [45] seleccionmpeg-sa para esterificar los grupos hidroxil libres en el ginsenósido Rg3 y preparó nanopartículas de albúmina mPEG-Rg3-BSA usando albúmina de suero bovino (BSA) como el portador. La introducción de mPEG hidrófilo puede prolongar significativamente la circulación sanguínea de la droga, que es propicio para el mPEG-Rg3-BSA NPs lograr el efecto EPR. La intensidad de fluorescde las NPs mPEG-Rg3-BSA marcadas con DiR en el sitio del tumor es 5,4 veces mayor que la de la DiR libre. En comparación con Rg3 libre, mPEG-Rg3-BSA NPs mejorar el efecto terapéutico. El ginsenósido Rg5 tiene baja solubilidad en agua y pobre biodisponibilidad. Dong etal. [46] usaron un método de dessolvatación para preparar nanopartículas de albúmina sérica bovina diana modificada de ácido fólico (FA) cargadas con Rg5 (FA-Rg5-BSA NPs). Estas nanopartículas se dirigen específicamente a las células tumorales debido a la gran cantidad de FA en la superficie, el aumento de la captación de nanopartículas y la internalización a través de la endocitosis mediada por el receptor, induciendo la apoptosis de las células tumorales. En un modelo de tratamiento de cáncer de mama humano MCF-7 en ratones, se observó que el Rg5 podía acumularse efectivamente en el sitio del tumor rápidamente (8 h), y la tasa de inhibición del peso tumoral en ratones alcanzó (79,25 ± 6,36 %) %, significativamente mayor que la de Rg5 libre (48,84 ± 9,74%) y Rg5-BSA NPs sin modificación de la FA (69,91 ± 11,77%).

Nanopartículas de 2,5 metales

Cuando las partículas de Metal metal metal metalse utilizan como portadores de fármacos, el fármaco puede ser cargado en la superficie del portador de metal a través de interacciones tales como fuerzas electrostáticas, enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waals. En los últimos años, las nanopartículas metálicas han atraído mucha atención debido a su gran área de superficie específica, facilidad de modificación funcional, alta estabilidad y alta capacidad de carga del fármaco. Se han estudiado ampliamente en imaginología tumoral, terapia dirigida y terapia fototérmica [47-49].

Debido a la buena biocompatibilidad y la función automática de orientación al hígado de las nanopartículas a base de hierro, Ren et al. [50] preparnanopartículas Fe@Fe3O4 Np Rg3 junto con ginsenósido Rg3, que pueden inhibir significativamente el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC), eliminar la metástasis pulmonar de CHCy prolongar eficazmente la supervivencia de ratones con cáncer de hígado. Las nanopartículas también pueden remodela la red desequilibrentre los microorganismos intestinales y el metabolismo, retraslos cambios microbiintestindupor el HCC durante al menos 12 semanas, proporcionando una nueva estrategia para el tratamiento del CHC. Además, la combinación de terapia fototérmica y quimioterapia es también un medio importante para el tratamiento del cáncer. Kim et al. [51] prepararon nanopartículas de CK-Au de ginsenósido usando Lactobacillus acidophilus DCY51T. Que tienen una carga catiónica en la superficie. Cuando llegan al tejido tumoral utilizando el efecto EPR,pueden unirse a la superficie aniónica de las células tumorales e invadir las células tumorales a través de endocitosis, promoviendo la lisis de las células tumorales. Cuando se combina con el tratamiento con luz infrarroja de 635 nm, el efecto inhibitsobre la proliferación de las células del cáncer gástrico humano se mejora aún más, y es un agente terapéutico sinérgico eficaz para la fototérmica y la quimioterapia.

3 Ginseng saponinas como portadores de drogas

3.1 Ginseng saponinsComo portador de drogas

La estructura química única de los ginsenósidos los hace valiosos como un nuevo tipo de portador de fármacos, la combinación de las funciones de un portador y un tratamiento.

(1) Los ginsenósidos tienen una estructura hidrofóbica de dammarano o oleanano y una fracción hidrofílica de glucosa [8], que puede formar nanopartículas autoensambl, micelas o actuar como surfacactivos en nanoemulsiones [19,52-54]. (2) las saponinas de Ginseng tienen una estructura de estery pueden reemplazar al colesterol como un nuevo tipo de estabilide membrana de liposomas. Tienen las características de buena estabilidad y fuerte orientación tumoral [55-56]. (3) las saponinas de Ginseng pueden interactuar con los fosfolípidos en las membranas celulares. Cuando se utilizan como portadores de fármacos, pueden generar brechas transitorias al entrar en contacto con las membranas celulares, aumentando la captación celular de fármacos, y la integridad de la membrana celular puede ser restaurada en un período de tiempo relativamente corto [53]. (4) el grupo glicosil en la estructura de los ginsenósidos es un sustrpara el transportador de glucosa 1 (GLUT1). La GLUT1 se expresa específicamente en algunas células tumorales, por lo que los ginsenósidos también tienen ciertas propiedades dirigidas al tumor [57-58]. (5) GLUT1 es también el principal transportador de la barrera hematoencefálica. Las saponinas de Ginseng que contienen grupos glicosilos también pueden cruzar la barrera hematoencefálica, y tienen cierto potencial para la administración dirigida de fármacos en el cerebro [56,59].

(2) 

3.2 aplicación de ginsenósidos como portadores de fármacos

3.2.1 formación directa de nanopartículas autoensambladas

Basados en la estructura molecular anfifílica de los ginsenósidos, pueden formar nanopartículas por sí mismos y recubrir otros fármacos como portadores. Dai et al. [52] usaron micelas automontadas de ginsenósido Rb1 para producir compuestos anticancerosos naturales de baja solubilidad (ácido betulínico, dihidroartemisinina e hidrocamptotecina). Las nanopartículas preparadas tenían una alta capacidad de carga del fármaco (20%-35%), fuerte foctumoral y prolongada semivida del fármaco. Li et al. [19] prepararon con éxito micelas de saponrb1 de ginseng microemulcargada con Diclofenac con un tamaño de partícula menor de 10 nm usando el método de dispersión de película delgada. Estudios de penetración corneal ocular In vivo en conejos mostraron que las micelas podían entregar altas concentraciones de diclofenaco a la córnea. Después de una dosis única, los niveles de diclofenaco en el grupo de administración de Rb1-Dic fueron 137,54%, 74,93% y 255,43% más altos que los del grupo de solución oftálmica de diclofenaco disponible comercialmente en los puntos de tiempo de 0,5, 1 y 2 h, respectivamente, proporcionando una nueva estrategia para el tratamiento de enfermedades inflamoculares. Zou et al. [53] usaron el extracto de saponde de ginseng como un material de membrana preparado con insulina cargada con ginsenosi(INS) y nanopartículas de ginsenósipor dispersión de película delgada, que puede proteger a las INS de ser destruidas por las hidrolasas de la piel. Las nanopartículas también pueden penetrar rápidamente en las células en 15 minutos mediante la destrucción reversible de la barrera lipíintercelular, y basado en la piel#39;s efecto reserv, la eficacia hipoglicémica de la formulación en un modelo del tratamiento diabético en rata se mantuvo en cerca del 50% del nivel inicial para 48 h.

3.2.2 estabilide membrana para liposomas

El ginsenósido tiene una estructura química similar al colesterol y se puede utilizar como estabilide membrana para los liposomas en lugar de colesterol. Hong et al. [55] prepararon liposomas que contienen paclitaxel usando ginsenosideRh2 y fosfolípidos y confirmaron que el Rh2 tiene las excelentes propiedades de aumentar la estabilidad de los liposomas, prolongar el tiempo de circulación del fármaco en la sangre, promover la acumulación del fármaco en los tumores e invertir el microambiente inmunosupres. Chen et al. [58] además, encontraron que los ginsenósidos con un grupo de azúcar C-3 sustituido (como los ginsenósidos Rg3 y Rh2) pueden prolongar el tiempo de circulación sanguínea de los liposomas y unirse específicamente a GLUT1 expresado en la superficie de las células 4T1, aumentando la capacidad de dirigir el tumor. Los residuos de azúcar en la estructura ginsenósido son sustratos para el transportador de glucosa de la barrera hematoencefá. [59]. Zhu et al. [56] usaron el ginsenósido Rg3 como material de membrana para preparar los liposomas cargados con paclitaxel Rg3-PTX-LPs, que también pueden cruzar la barrera hematoencefálica para el tratamiento dirigido de los tumores cerebrales. La IC 50 de Rg3-PTX-LPs para células de glioma C6 de rata es 0.045 μg·mL-1, que es mucho más baja que la de los liposomas de colesterol C-PTX-LPs (0.149 μg·mL-1). Las imágenes de fluorescencia In vivo mostraron que la intensidad de la señal DiR detectada en la región de glioma de Rg3-LPs era cerca de 3 veces la de C-LPs, y se detectó que la eliminación de Rg3-LPs en ratones era más lenta que la de C-LPs, e incluso cerca de PEG-C-LPs. Este tipo de liposoma también tiene un cierto efecto de circulación prolongada.

3.2.3 surfaccomo nanomulsión

Los ginsenósidos son también un surfacnatural [60] porque su estructura química contiene tanto grupos hidrofóbicos como hidrófilos. Actualmente se están estudiando para su uso en el diseño y desarrollo de nuevos alimentos funcionales. Shu et al.[54] disperastaxantina en aceite de soja como la fase de aceite y ginsenosidos en agua de alta pureza como la fase acuosa. Prepararon con éxito nanoemulque contienen astaxantina por homogeneia alta presión. Incluso a un nivel relativamente bajo, el ginsenósido puede reducir eficazmente la tensión interfacial entre las interfaces de aceite y agua. Dentro de un cierto rango de concentración, a medida que la concentración de ginsenósido aumenta, el tamaño de la gota se hace más y más pequeño. Sin embargo, vale la pena señalar que cuando esta emulsión nanolechosa se almacena a temperaturas más altas, la tasa de degradación de astaxantina es demasiado rápida, y el impacto específico de ginsenosida como surfacen la estabilidad de la emulsión debe ser estudiado más a profundidad.

4 conclusión y perspectivas

Los ginsenósidos tienen una variedad de actividades farmacológicas y son medicamentos naturales con gran potencial de desarrollo. Sin embargo, son altamente hidrofóbicy tienen baja biodisponibilidad oral, lo que limita su aplicación clínica. El desarrollo de formas nanofarmacéuticas proporciona un medio de aplicación práctica para muchos fármacos poco solubles. Los ginsenósidos pueden ser encapsulados directamente en nanoportadores como micelas, liposomas, nanoleches, nanopartículas de albúmina y nanopartículas de metal, y su biodisponibilidad puede ser mejorada de manera efectiva. Además, el grupo de azúcar hidrofílico en la estructura hidrofóbica del ginsenósido le da ciertas propiedades surfac, y puede ser utilizado para formar nanopartículas o actuar como un surfacpara nanoemulsiones. Además, el ginsenósido tiene una estructura similar al colesterol, y también se puede utilizar como un estabilide membrana para los liposomas para mejorar su estabilidad. En general, preparar los ginsenósidos como una nanoformulación puede mejorar su biodisponibilidad. Los ginsenósidos también se pueden utilizar como un material portador para mejorar las propiedades de la nano-formulación. Cuando se utiliza para encapsular otros fármacos, también puede lograr un efecto terapéutico sinérgico, y tiene un gran valor de desarrollo y potencial de aplicación. Sin embargo, en esta etapa, la investigación sobre los ginsenósidos como un portador de fármacos está todavía en su infancia, y el desarrollo de formulrelacionadas requiere más investigación.

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