Estudio de aplicación clínica de manosa y Diabetes

La manosa es un monosacárido implicado en la glicosilación de proteínas, con la fórmula molecular C6H12O6. Senembargo, el manitol es una fuente de energía celular relativamente inefici, principalmente participando en la síntesis de glicoproteínas y la regulación inmune. Durante el metabolismo de carbohidratos, el manitol puede ser fosforilado por la hexoquinasa (HK) para formar mannitol-6-fosfato (M-6-P). Manosa comparte los mismos transportadores que la glucosa y puede ser interconvertido con glucosa en el cuerpo [1]. Los receptores de manosa (MR) están presentes en muchas células, incluyendo macrófagos y células dendríticas. La RM puede inducir a estas células a tomar y presentar antígenos [2]. En los últimos años, con la profundización continua de la investigación sobre las vías metabólicas intracintraculares y los efectos biológicos de la manosa, se ha descubierto que la terapia vía manosa tiene efectos terapéuticos significativos sobre diversas enfermedades. Este estudio revisa el progreso reciente de la investigación y los descubrimientos importantes de la manosa en el tumor, antibacteriano, la obesidad, y la regulación inmune, analiza las oportunidades y los desafíos que enfrenta la terapia dirigida con manosa, y tiene como objetivo proporcionar nuevos conocimientos y oportunidades para el tratamiento clínico.

1 efectos antitumorales de la manosa

1.1 características metabólicas de los tumores

El metabolismo del azúcar de las células tumorales difiere significativamente del de las células normales. Incluso en condiciones ricas en oxígeno, la tasa de glucólisis en las células tumorales sigue siendo mucho más alta que en las células normales, y el metabolismo anormal del azúcar se puede considerar un factor desencadenpara el desarrollo tumorAl.En las células normales, aproximadamente el 90% de la energía es suministrada a través de la fosforilación oxidmitocondrial, mientras que en las células tumorales, aproximadamente el 50% del trifosfato de adenosina (ATP) es proporcionado por la vía glucolítica. Este proceso glicolítico en condiciones de oxígeno suficiente se conoce como glucólisis aeró[3]. Senembargo, los mecanismos subyacentes detrás de este fenómeno siguen siendo poco claros. La opinión predominante sugiere que las mutaciones en la actividad o subtipos de ciertas enzimas glicolíticas son factores clave en el metabolismo energético anormal de los tumores [4].

Dadas las características de los tumores, como la alta captación de glucosa, la alta producción de lactato y la glucólisis aeró, [5] el objetivo del metabolismo de la glucosa se ha convertido en un punto caliente en la terapia tumorAl. Muchos estudios [6-8] han diseñado inhibidores específicos de moléculas pequeñas del transportador de glucosa 1 (GLUT1) para reducir la captación de glucosa, inhibiendo así el crecimiento tumoral. González PSet al. [9] encontraron que la manosa puede interferir con el metabolismo de la glucosa, reducir la captación de glucosa por las células tumorales, inhibiel crecimiento de células tumorales y aumentar significativamente la sensibilidad a la quimioterapia. En este estudio, se usaron cinco concentraciones altas de hexosis (glucosa, manosa, focus, galactosa y fructosa) para cultivar células tumorales por separado. Los resultados mostraron que 25 mmol/L de manosa inhibía significativamente el crecimiento de células tumorales. Cuando el 20% de manitol se añadió al agua potable de los ratones con tumores, y 200 μL de una solución de 20% de manitol se administró por vía oral a los ratones tres veces por semana, el crecimiento de los tumores y la proliferación celular se inhisignificativamente. Cuando se combina con cisplatino o doxorrubicina, el manitol mejora significativamente la eficacia de la quimioterapia y prolonga la supervivencia del ratón. Por lo tanto, la terapia con manitol representa un nuevo enfoque sencillo y seguro para el tratamiento del cáncer.

1.2   Mecanismo de acción

1   Interferencia con el metabolismo de la glucosa

La manosa es un isómero de glucosa en la posición C-2, ambos transportados a las células por el mismo transportador de glucosa. Por lo tanto, algunos estudios [9] sugirieron que la manosa podría inhibir la captación de glucosa. Senembargo, los resultados de la cromatografía líquida y la espectrometría de masas y el etiquetado de isótopos mostraron que los niveles de ingesta de glucosa no disminuyeron, mientras que los niveles de lactato disminuyeron significativamente. En el estudio, [10] se encontró que la manosa está fosforilada por la hexoquinasa en M-6-P y que la M-6-P inducida por la manosa es más abundante que la glucosa-6-fosfato indupor la glucosa (G-6-P). M-6-P, G-6-P, y fructosa-6-fosfato (F-6-P) se conocen colectivamente como fosde hexosa, que participan colectivamente en el metabolismo. Un aumento en cualquier fosfato de hexosa afecta inevitablemente el metabolismo de otros fosde hexosa. La acumulación de M-6-P inhienzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa tales como hexoquinasa, fosfoglucosa isomerasa (PGI), y gluco6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD), afectando así la vía glucolítica, el ciclo del ácido tricarboxílico, la vía de la pentosa fosfato, y la síntesis de polisacáridos. DALLE VEDOVE E et al. [11] diseñó un sistema de administración dirigida de fármacos para la manosa y la manosa 6-fosfato, que presenta una alta eficiencia de endocitosis y baja mutagenicidad, lo que permite el tratamiento directo de las células cancerosas junto con la quimioterapia convencional o la terapia génica.

1.2.2aumentar la eficacia de la quimioterapia

WOJTKOWIAK JWet al. [12] encontró que la manosa reduce significativamente las concentraciones de producción de lactato, aumenta el pH extracelular de las células tumorales, debilita la resistencia a los medicamentos y aumenta la eficacia de la quimioterapia. Más importante aún, cuando se combina con fármacos de quimioterapia, el manitol aumenta los niveles de polipolipolipoli (adp-ribosa) (PARP), que es un sustrimportante para la caspasa-3 e induce apoptosis [13]. Actualmente, la investigación [14] ha utilizado esta característica para conjugar metotrexato (MTX) y manitol (MAN) en una sola molécula, formando un conjumtx-man. Esta molécula puede acopldirectamente con fármacos quimioterapéuticos para formar nanopartículas no irritantes, libres de portadores (NPs de MTX-MAN), emergiendo como una nueva terapia alternativa para la quimioterapia tumoral. La RM puede inducir macrófagos y células dendríticas para que absorban y presenten antígenos.

En un estudio [15], en el que se analizó la relación entre la expresión de MRy las características patológicas clínicas en pacientes con cáncer gástrico, se encontró que la expresión alta de MR se relacionestrechamente con el tamaño del tumor, la estadificación TNM y la estadificación UICC (P < 0.05), con alta expresión que indica mal pronóstico en pacientes con cáncer. Varios estudios [16-18] han utilizado la RM para desarrollar sistemas dirigidos de administración de fármacos, mediante la modificación de nanofármacos con manosa para apuntar y activar las respuestas inmunde los macrófagos o las células dendríticas. Este enfoque supera cuestiones como la falta de selectividad de las células tumorales y la citotoxicidad hacia los tejidos sanos en el tratamiento del cáncer, y permite la administración dirigida a poblaciones celulares específicas, mejorando así las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los medicamentos tradicionales.

1.3 perspectivas de aplicación clínica

Estudios actuales han mostrado que la manosa es eficaz en el tratamiento del cáncer de páncreas [19], cáncer de piel, cáncer de pulmón [20], cáncer colorrectal [21] y cáncer gástrico. Senembargo, la investigación sobre mannose's los efectos antitumorales permanecen en la etapa de experimentación animal, y se necesitan más estudios en el laboratorio antes de los ensayos clínicos, incluyendo el análisis de mannose's efectos en ratones con otros tipos de cáncer. Para los pacientes, el uso directo de manitol para tratar tumores es poco probable; Es más probable que se utilice como un complemento a las terapias existentes, y la dosis efectiva de manitol aún no se ha aclarado más.

2 Efectos antimicrobianos del manitol

2.1   Ámbito de aplicación

El enfoque principal de la investigación actual está en los efectos preventivos de la manosa contra las infecciones del tracto urin(uti). La mayoría de las uti son causadas por Escherichia coli patógena del tracto urin(UPEC), que coloniza células epiteliuriny conduce a uti [22]. Aunque el tratamiento con antibióticos para las infecciones urines efectivo, del 30 al 50% de los pacientes experimentan infecciones urinrecurrentes.

2.2    Mecanismo de acción

SPAULDING C N et al. [23] encontraron que la UPEC se une a la manosa en la superficie de las células epiteliales de la vejiga por medio de la proteína fimbriae adhesina FimH tipo I, lo que dificulta que la orina la elimine. Modificaron la manosa para obtener glucósido de manosa (M4284), que tiene una afin100.000 veces mayor por la proteína FimH que la manosa, pero nose adhia a la superficie de la vejiga y puede ser excretada desde el cuerpo con la orina. RUSSO E et al. [24] asignal azar a 40 mujeres posmenopáusicas a un grupo experimental y a un grupo de control. El grupo experimental recibió un suplemento que contenía arándano, d-manosa y factores antiinflamatorios dos veces al día durante dos semanas después de la cirugía de sutura de la pared vaginal anterior. Mientras que el grupo de control solo recibió tratamiento quirúrgico. Los resultados mostraron que la suplementación oral mejoró las uti en mujeres posmenopáusicas después de la cirugía de sutura de la pared vaginal anterior. MILANDRI R et al. [25] evaluaron los efectos terapéuticos de d-manosa, hibiscus y plantarumLactobacillus en las infecciones del tracto urindespués de las pruebas urodinámicas, el estudio administrd-manitol, flores de hibiy plantarum Lactobacillus a 100 mujeres adultas con infecciones del tracto urin. Después de 14 días de tratamiento, solo 13% de los pacientes tenían infecciones detectables del tracto urinen cultivos de orina. GENOVESE C et al. [26] dividió a 72 mujeres adultas con cistitis no complicada en tres grupos y administró un tratamiento combinado de D-manitol combinado con tres extractos de plantas. Después de 12 semanas, la evaluación microbide las muestras de orina en comparación con las mediciones iniciales reveló que el grupo de tratamiento combinado tuvo una incidencia más baja de cistitis recidivante durante el tratamiento y el seguimiento. El estudio anterior indica que la d-manosa combinada con otros medicamentos puede tratar eficazmente las infecciones del tracto urinmediante la eliminación de bacterias patógenas, manteniendo al mismo tiempo la integridad de otras comunidades microbianas.

2.3 perspectivas de aplicación clínica

Los investigadores se refieren al glucósido de manitol como un "bisturmolecular", ya que puede eliminar específicamente las bacterias objetivo mientras preserva la integridad de la microbiota normal, en marcado contraste con los cambios significativos en la riqueza de especies bacterianas observadas después del tratamiento con antibióticos. Debido a que el glucósido de manitol no es un antibiótico, puede usarse para tratar infecciones urincausadas por cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. Adicionalmente, basado en su mecanismo de acción, el glucósido de manitol puede tratar infecciones causadas por diferentes cepas bacterianas con la misma fimbriae. En la actualidad, Feng Feng [27] ha desarrollado antibióticos análogos del glucósido del manitol para uso clínico potencial en el tratamiento de infecciones del tracto urin. Senembargo, las diferencias en la estructura del tracto uriny el estilo de vida entre los ratones y los seres humanos plantean preguntas sobre la viabilidad de reducir la incidencia de infecciones urindisminuyendo el número de bacterias patógenas en la uretra, lo que requiere más estudios en humanos para su validación. 

3 manosa y la mejora de la obesidad

3.1   Mecanismo de acción

La manosa es un importante monosacárido involucrado en la glicosilación de proteínas en los mamíferos, pero en realidad es una fuente de energía celular inefici. SHARMunV et al. [28] demostró en un modelo de estrés inducido por la dieta con ratones C57BL/6Jque complementar una dieta rica en grasas con manosa evitó el aumento de peso, redujo la obesidad y la esteatosis hepática, aumentó la resistencia y el consumo máximo de oxígeno, y mejoró la tolerancia a la glucosa. Los ratones suplementados con manitol tuvieron un mayor contenido de energía fecal, lo que indica una reducción de la absorción de calorías del huésped y una tendencia a excretar energía. Además, el manitol aumentó la proporción de Bacteroides a Firmicutes en la microbiota intestinal, una característica asociada con un fenodelgado. Otros estudios [29-31] también han informado de cambios similares en la proporción de Bacteroides a Firmicutes en los intestinos de ratones obesos o seres humanos. YAN S K et al. [32] alimentaron a ratones machos de 3 meses de edad con una dieta rica en grasas y alta en fructosa durante 8 semanas y luego administraron manooligosacáridos (MOS) orales en dosis de 100, 200 mg/(kg·d) durante 4 semanas. Los resultados mostraron que MOS redujo significativamente el aumento de peso, la resistencia a la insulina, el hígado graso, y las respuestas inflamatorias en ratones obesos. MOS también estimuló la lipólisis e inhibió la formación de grasa en el tejido adiposo [33]. Además, MOS podría reequilibrar la microbiota intestinal al aumentar la abundancia de Bifidobacterium y Lactobacillus [6].

3.2 perspectivas de aplicación clínica

Manosa puede prevenir el aumento de peso, mejorar la obesidad, reducir la esteatosis hepática, aumentar la resistencia y el consumo máximo de oxígeno, y mejorar la tolerancia a la glucosa, por lo que es un suplemento nutricional potencial para el control de peso y la mejora de la salud intestinal. La microbiota intestinal participa en el proceso por el cual el manitol mejora la obesidad, desempeñando un papel importante en el metabolismo; Sin embargo, los mecanismos específicos aún deben investigarse más a fondo. 

4 manitol y el tratamiento de la Diabetes

4.1 ámbito de aplicación

La diabetes tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune crónica orgo-específica, típicamente causada por múltiples factores que conducen a la destrucción de las células pancreβ [34], resultando en una deficiencia absoluta de la secreción endógena de insulina, y clasicomo diabetes mellitus insulino-dependiente. ZHANG D F et al. [35] estableció un modelo de ratón de T1DM con deficiencia de células T reguladoras (Treg). Mediante la adición de manosa al agua potable, encontraron que los niveles de glucosa en sangre en los ratones podrían mantenerse en niveles normales. En los estudios, [36-37] se observó que la manosa puede tratar la diabetes tipo 2 (T2DM) al regular la microbiota intestinal y aumentar los efectos hipoglucémicos de la metformina.

4.2   Mecanismo de acción

ZHANG D F et al. [35] establecieron un modelo de ratón con deficiencia de tregpara la dmt1, es decir, un modelo de ratón con diabetes de inicio en la adolescencia, en el cual los ratones no pueden producir suficiente insulina y presentar dmt1 debido a la hiperglucemia a cierta edad. Cuando los ratones alcanzaron 7,5 semanas de edad, la maltosa en una concentración de 20% se añadió a su agua potable. En esta etapa, los niveles de glucosa en sangre de los ratones eran normales. En el grupo de control sin suplementos de maltosa, 80%-90% de los ratones desarrollaron diabetes a las 23 semanas, mientras que menos del 10% de los ratones en el grupo experimental desarrollaron diabetes. Los resultados mostraron que el manitol activó las células Treg en el grupo experimental, suprimila inflamación pancreen ratones, pero aumentó el número de células pancreáticas. El manitol indujo a las células T a diferenciarse en células Treg, reduciendo así el daño a las células inmunes, proporcionando un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Ma Shuyue [38] dividió ratones diabéticos no obesos (asno) en dos grupos: el grupo control bebió agua normal y el grupo experimental bebió una solución de manitol. Los resultados mostraron que el grupo experimental de ratones NOD había reducido significativamente la infiltrde linfocitos en los islotes pancreáticos y alivinotablemente la inflamación pancre. Shi Xiangling et al. [39] encontraron que el manitol puede aumentar la captación de glucosa de las células periféricas al mejorar los niveles de expresión de ARNm de GLUT4.

La obesidad y las dietas altas en grasa se asocian significativamente con el T2DM y la disbiosis de la microbiota intestinal. Debido a las muchas limitaciones de metformin&#Aplicación clínica de primera línea, ZHENG J L et al. [40] concibieron e implementaron la combinación de metformina y MOS. Los resultados mostraron que la combinación de metformina y MOS alteró la composición y estructura de la microbiota intestinal al reducir la abundancia relativa de especies de Ruminococcus y Clostridium. MOS mejoró el efecto hipoglicde de la metformina mediante la regulación de la microbiota intestinal.

4.3 perspectivas de aplicación clínica

Estudios actuales han revelado el mecanismo regulador de la manosa en las células T, proporcionando evidencia experimental teórica y animal para el uso futuro de dosis altas de manosa en el tratamiento de la diabetes humana y otras enfermedades autoinmunes. Sin embargo, este estudio se encuentra actualmente en la fase de experimentación animal, y su eficacia en humanos requiere una validación clínica adicional.

5 perspectivas

La manosa juega un papel fisiológico importante en el cuerpo. Mediante la regulación e intervención en el metabolismo de la manosa a través de diversos medios, puede lograr efectos terapéuticos para las enfermedades correspondientes, tales como la inhibición de la proliferación de células tumorales, la mejora de las células cancerígenas ' Sensibilidad a la quimioterapia, sirviendo como un objetivo específico para la administración de fármacos, el tratamiento de infecciones del tracto urinindupor Escherichia coli, siendo utilizado para el tratamiento de la obesidad, y actuando como un inmunomodulpara la diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Además, el manitol puede servir como un medicamento adyuvpara mejorar los efectos hipoglicde la metformina, por lo tanto el tratamiento más eficaz de la diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la investigación actual sobre el manitol permanece en la etapa experimental, y su aplicación en la medicina se enfrenta a numerosos desafíos, como la dosis óptima poco clara cuando se combina con quimioterapia para el tratamiento del cáncer; Los efectos secundarios de manitol en el tratamiento de infecciones del tracto urinsiguen siendo poco claros; Y la bioseguridad de este régimen de tratamiento requiere más investigación. Con más investigación sobre los mecanismos de acción del manitol y la realización de ensayos en humanos, se prevé que el manitol desempeñará un papel más activo en el tratamiento clínico de diversas enfermedades en el futuro.

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