¿Cuál es el uso de la cúrcuma curcumina en la Periodontitis?

LunPeriodontiteses ununinflamación crónicuncausadunpofactores locales como la placa dentAl.Tratamientos mecánicos tales como la escala supraGingival.y curettagesubgingival se utilizana menudo, pero la morfode la superficie del diente o laslimitaciones de los instrumentos a veces impiden la eliminación completa del material infeccioso. Por lo tanto, la terapia farmacológica se ha convertido en uno de los métodos adyuvmás utilizados para el tratamienamecánico. Los fármacos adyuvpueden inhibir la actividad de bacteriaspatógenas, regular la respuesta inflamdel huésped, etc., aumentando así el efecto del tratamiento mecánico y restaurando la salud periodontAl.Los fármacos adyuvcomunes incluyen antibióticos y antiinflamatorios no esteroide(aines) [1]. Senembargo, los antibióticos pueden conducir fácilmente al desarrollo de cepasresistentes a los medicamentos o disbiosis, mientrasque los AINE pueden aumentar el riesgo de sangrado persistente o la aparición de hematomas. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de descubrir nuevos fármacos adyuvque seanefectivos y seguros.

Los extractos naturales de plantastienen lasventajasde ser rentables y tener pocos efectos secundarios, y se hanconvertido gradualmente en un hotspot de investigación [2]. La curcumina es un polifenol activo extraído de lasplantascúrcuma y galangal, y tiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antibacteriy cicatride heridas [3]. La destrucción Periodontal es causada por el daño directo de los microorganismos de la placa y el daño indirecto de la respuesta inmune excesiva que desencaden. Por lo tanto, curcumin's los efectos antibacterianos y antiinflamatorios se pueden utilizar para tratar la periodontitis. Senembargo, la baja biodisponibilidad limita la traducción completa de curcumin's beneficios enVitro vitroen aplicaciones clínicas. Por ello, se handesarrollado y aplicado diferentes sistemas de liberación de fármacos como liposomas, nanopartículas, dispersiones sólidas, emulsiones, micelas, etc. [4]. Este artículo revisa el mecanismo de la curcumina en la prevención y tratamiento de la periodontitesy las diferentes estrategias de entrega de la curcumina, celel objetivo de proporcionar ideas para la investigación básica y aplicaciones clínicas de la curcumina en la prevención y tratamiento de la periodontitis.

Yo. Los efectos farmacológicos de la curcumina en la periodontitis

1. Efecto antibacteri

La curcumina tiene un fuerte efecto antibacteriano y puede ejercer un efecto bacteriostático a través de una variedad de mecanismos antibacterianos, tales como afectar a la permeabilidad de las membranas celulares, la expresión de las proteínas de división bacteriana y genes de factor de virul, etc. Bocher etAl.[5] construyerelun modelo de biofilm envitro implantando una bolsa periodontalartificial alrededor de una barra de titanie introduciendo varias bacterias patógenas extraídas del paciente#39;s surcus gingivAl.Encontraron que el recuento total de bacterias tratadas con curcumina se redujo en un 97,35% (P < 0.05), que fue significativamente más fuerte que el grupo control.

Estudios posteriores mostraron que la curcumina puede inhibir el crecimiento de patógenos periodontales tales como Porphyromonas Gingivalis.(P. gingivalis), Fusobacterium nucleatum y Tannerella forsythia. Entre ellos, 20 mg/mL de curcumina puede inhibir el crecimiento de la biopelícula de P. gingivalis en un 80%, y la inhibidependiente de la dosis de los factores de virulde P. gingivalis (gingiDolor dolorR y gingipaenK) actividad [6]. Por otra parte, la curcumina y sus derivados se pueden insertar en la bicapa fosfolípidos para aumentar la permede la membrana, y también puede inhibir la división bacteriana mediante la inhibición de la importante proteína FtsZ,que suministra energía e impulsa la división durante la división bacteriana. Esto da actividad de permede la membrana de la curcumina y actividad antibacteriana de amplio espectro, que puede ser utilizado en combinación con antibióticos para mejorar la absorción de antibióticos y aumentar la eficacia [7].

2. Efecto antiinflam

La curcumina tiene actividad antiinflamatoria activa y puede ser una opción de fármaco natural para la regulación de la inflamación del huésped. La curcumina se ha demostrado a nivel molecularpara inhibir los factores inflamatorios tales como citoquinas pro-inflamatorias (interleucina, IL) mediante la regulación de las vías de señal, tales como NF- − B [8], Janus quinasa (Janus kinase, JAK)/ transducde señal y activador de la transcri ILs) -1βy IL-6 y factor de necrosis tumoral(factor de necrosis tumoral, TNF) - -, etc., y ejerce un efecto antiinflamatorio, inhibiendo la progresión de la periodontitis[10]. La vía NF- − B es una de las vías principales. Cuando se estimula, NF- − B se une a la región promotora del gen objetivo a través de una reacción en cascada, la promoción de la expresión transcripcional de factores inflamatorios.

Modulando la transducción de señales de NF- − B y la secreción de IL es el mecanismo funcional más importante de la curcumina en la regulación de los cuerpos inflamatorios [8]. La curcumina puede upregulate el supresor de la señalización de citocina (SOCS)-1 para reducir la expresión de la vía de señalización JAK2/STAT3, por lo tanto la regulación de la expresión de factores inflamatorios para inhibir la inflamación [11]. Por ejemplo, en la colitis, la curcumina puede aliviar los síntomas de la colitis e inhibir las células dendrímediante la inducsocs1 y SOCS3 para downregular JAK2, STAT3 y STAT6 [12]. La inhibición de la vía de señalización STATpuede reducir la expresión y el nivel de citocinas inflamatorias, reduciendo así las enfermedades causadas por respuestas inflam. Además, la curcumina inhieficazmente la expresión de citocinas inflamatorias en los macrófagos indupor LPSmediante la regulación de la expresión y la actividad de SOCS-1 y SOCS-3y P38 MAPK [9]. Por otra parte, la curcumina puede reducir significativamente el dolor inflamatorio mediante la inhibición de la vía de señales JNK/MAP en las células nervi[13].

Xiao etAl.[14] demostró en un modelo de rata de periodontitisinducida por ligadura que la curcumina puede inhibir la activación de NF- − B y reducir la producción de IL-1 -, PGE2, y TNF- -, reduciendo así significativamente la infiltrde células inflamatorias. Además, Diomede etAl.[15] encontraron que los experimentos In vitro mostraron que la curcumina puede actuar sobre las células madre periodona través de un nuevo mecanismo de especies reactivas de oxígeno (ROS) en cascada, es decir, tipo toll receptor 4/ factor de diferenciación mieloide 88/NF-κB/ inflammasoma NLRP3/ cisteína asparproteasa 1/IL-1β vía de señalización, convirtiéndose así en un nuevo fármaco objetivo para la restauración de la homeostasis dentro de los tejidos.

3. Efecto osteoprotector 

La curcumina tiene un fuerte efecto osteoprotector, principalmente por la inhibide la pérdida ósea inflamy la promoción de la proliferación de células madre y la diferenciación. La curcumina reduce la respuesta inflamatoria y la reabsorción del hueso alveolarmediante la inhibide TNF- -, IL-6, y otros activadores del receptor NF- - - B (receptor activador del factor nuclear - - B,RANK) y ligando RANK (receptor activador del factor nuclear - - B ligando, RANKL), reduciendo la respuesta inflamatoria y la reabsorción del hueso alveolar [16]. RANKL induce la diferenciación osteoclasto y es el principal regulador del metabolismo óseo y la clave para el mecanismo de destrucción del hueso alveolar en la periodontitis.

Experimentos In vitro en fibroblagingivales encontraron que la curcumina corrigió la disminución en la osteoprotegerina /RANKL relación inducida por LPS,y pruebas adicionales de ratas periodontitis alimentados con curcumina encontró que la pérdida de hueso alveolar se redujo y la descomposición de la fibra de colágeno se debili[14]. Bakir etAl.[10] la hipótesis de que la curcumina inhila la diferenciación de células T,reduciendo así la osteoclastogénesis. Además, las células madre del ligamento periodontalhumano pueden diferenciarse en osteoblastos para promover la regeneración ósea alveolar. La producción excesiva de ROS en la inflamación crónica altera la homeostasis redox, lo que conduce a daño celular y la Apoptosis apoptosisy la inhibición de la diferenciación ósea. Los estudios han encontrado que el pretratamiento de la curcumina puede proteger las células madre del estrés oxidativo, promover la proliferación celular y la diferenciación osteogénica [17].

II. Farmacocinética In vivo y seguridad de la curcumina

1. Absorción y distribución de la curcumina

La tasa de absorción oralde la curcumina es extremadamente baja y su distribución es limitada. La máxima concentración plasmática de curcumina en ratas después de la administración oral de 2 g/kg es 1.35 μg/mL,la máxima concentración plasmática de curcumina en ratones después de la administración oral de 1 g/kg es 0.22 μg/mL,y la máxima concentración plasmática de curcumina en voluntarios después de la administración oral de 12 g es 0.051 μg/mL [18]. Esto puede ser debido al hecho de que la curcumina no es soluble en agua, se absorbe mal en el tracto digestivo, también está sujeto a la eliminación de primer paso por el hígado, y la mayor parte de la curcumina que entra en el tracto digestivo inferior se metaboliza rápidamente o se excreta, resultando en concentraciones sanguíneas extremadamente bajas. Junto con el hecho de que la curcumina se une fácilmente a las proteínas plasmáticas, su distribución en los tejidos es limitada. En ratones inyecintraperitonealmente con 0.1 g/kg de curcumina, el contenido de curcumina en el intestino alcanzó un valor máximo (0.117g/kg), y el contenido de curcumina en el bazo, hígado, riñón y cerebro fue 0.0261 g/kg, 0.0269 g/kg, 0.0075 g/kg y 0.0004 g/kg, respectivamente [19].

2. Metabolismo y excreción de la curcumina

La curcumina se metaboliza rápidamente en el cuerpo, principalmente en el hígado y los intestinos, y se excreta en las heces. En ratones administrados por vía oral con 1 g/kg de curcumina, la concentración plasmática de curcumina disminuyó rápidamente después de 1 h y cayó por debajo del límite de detección (5 − 10-9 g/mL) dentro de 6 h [19]. Burapan etAl.[20] además encontraron envitro que la curcumina fue desmetilada por la bacteria Intestinal intestinalhumana Blautia sp. MRG-PMF1 a demetilcurcumina, y luego desmetilada a demetilcurcumina. Después de la administración oral, la mayor parte de la curcumina se excreta en las heces, y una pequeña cantidad se absorbe en el intestino y rápidamente se metaboliza en el hígado y el plasma [18]. Después de la administración oral de 1 g/kg de curcumina a ratas, alrededor del 75% fue excretado en las heces, mientras que la cantidad en la orina era insignificante [21].

3. Seguridad de la curcumina

Como una sustancia clasificada por la FDuncomo generalmente reconocida como segura [22], la curcumina es altamente segura. No se encontraron efectos tóxicos significativos en ratas cuando se les administró curcumina por vía oral hasta 5 g/kg, y No se encontraron efectos teratogénicos o carcinogénicos en estudios a largo plazo que duraron más de tres generaciones, ni hubo ningún daño a la capacidad reproductiva [19]. La primera fase de los ensayos clínicos mostraron que la curcumina es segura en los seres humanos, incluso en dosis altas (12 g/d), y no se encontraron reacciones adversas significativas en los voluntarios [23]; Las preparaciones de curcumina en una dosis de 0.5 g, tomadas por vía oral dos veces al día durante 30 días, son seguras para los seres humanos [24].

III. Sistemas de administración comunes para la curcumina

Diferentes estrategias tales como el aumento de la solubilidad de la curcumina, la síntesis de nanofármacos de curcumina, la combinación de adyuv, la síntesis de nuevos derivados de la curcumina y análogos, y el diseño de moléculas híbride curcumina han sido utilizados para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina [25]. Entre estas estrategias, los liposomas, nanopartículas, adyuv, micelas e hidrogeles son las más utilizadas. La tabla 1 muestra los sistemas de entrega comúnmente utilizados para la curcumina y una comparación de las características de los diferentes sistemas de entrega.

1. Los liposomas

Los liposomas son vesículas bicayer esfériconstruidas artificialmente [26]. Encapsulación en liposomas puede mejorar significativamente las propiedades físicoquímicas de la curcumina. Los liposomas de curcumina recubiercon albúmina de suero bovino fueron construidos como un sistema de administración de drogas de circulación larga, que tiene las características de fagocitosis baja, liberación sostenida, estabilidad mejorada, y no toxicidad [27]. Además, el desarrollo de formuldirigidas liposomalpuede mejorar aún más la eficacia de la curcumina. Baratten[28] y otros prepararon un nuevo tipo de liposensible al ph, modificado con tetraarginina distearoilglicerol y su contrapeilada, que contiene un bloque polianiónico sensible al ph. En el ambiente ácido de los tumores, la porción argines fácilmente expuesta, aumentando la Unión dirigida de los liposomas a las células cancerosas.

2. nanopartículas

Los sistemas de administración de fármacos de nanopartículas pueden mejorar la solubilidad de los fármacos hidrofóbicos. Al mismo tiempo, las partículas pequeñas pueden prolongar el tiempo de retención del fármaco en la circulación corporal y cambiar la distribución, y permitir el transporte selectivo y trans-barrera [29].La curcumina estaba encapsuladaEn nanopartículas lipísólidas utilizando un método de emulsificación de criogelación para aumentar las concentraciones intracde de curcumina y su acumulación en la mitocondria, así como mejorar su estabilidad en solución acuosa, con el fende mejorar la actividad terapéutica de la curcumina [30]. Doce voluntarios administraron por vía oral una preparación de − -ciclodextrina curcumina y curcumina, respectivamente. En comparación con la administración oral directa de curcumina, la preparación de − -ciclodextrina curcumina resultó en mayores concentraciones plasmáticas de curcumina, mayor absorción de curcumina, y mejora significativamente la biodisponibilidad [31]. En la actualidad, las nanopartículas comunes también incluyen nanopartículas de sílice mesopory nanoportadores basados en proteínas [32], que también se pueden utilizar en el futuro para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina.

3. adyuvantes

Los adyuvpueden alterar el metabolismo de la curcumina y por lo tanto indirectamente mejorar su biodisponibilidad, tales como piperina, lecitina y sesamina. El metabolismo In vivo implica la transferencia de grupos de ácido glucurónico a los grupos hidroxilo de la curcumina para formar glucuroni, que son menos activos y se excremás fácilmente. La piperina es un inhibidor de la acididel ácido glucurónico en el hígado y los intestinos [33]. Mejora principalmente la biodisponibilidad de la curcumina mediante la inhibición de la oxidaldehído de la curcumina por la glucuronosiltransferasa. La curcumina y la piperina se administraron a ratas con un modelo de periodontitis construido artificialmente. Se encontró que en comparación con el grupo de la curcumina sola, la aplicación combinada redujo significativamente la actividad de NF- − B en los tejidos periodontos, redujo la infiltración de células inflamatorias, aumentó el contenido de colágeno, y tenía el potencial para promover la periodontitis tejido blando cicatriy mineralización del tejido óseo [34]. Más experimentos envitro encontraron que la curcumina en combinación con piperina puede inhibir la expresión de osteoclast-específicos marcadores resistentes al tartratfosfatasa ácida (TRAP), catepsina K y receptor de calcitonina, reducir la osteoclastogénesis, y no tienen ningún efecto tóxico sobre las células del ligamento periodontal[35].

4. mic

Las micelas se refieren a agregados ordenados de moléculas formadas por surfacactivos en soluciones acuosas, que consiste en una capa hidrofílica y un núcleo hidrofóbico, que puede cargar fármacos hidrofóbicos. Las micelas a escala nanométrica pueden desborde la pared del vaso sanguíneo a las células, y la capa hidrófila de la micela puede escapar de la eliminación por el sistema reticuloendotelial, prolongando el tiempo de circulación de la droga. Se prepararon nanomicelas de ácido polilácpoligliclico de curcumina y se investigsu actividad antibacteriana frente a Pseudomonas aeruginosa. Se encontró que en comparación con la curcumina libre, micelas de curcumina puede penetrar mejor biofilms y efectivamente destruirlos, aumentando el efecto antibacteriano de la curcumina [36]. LeeD etAl.[37] diseñó un polímero de la curcumina sensible al ácido conjupor 1,4,4' -trimetilenedipiperidina y polietileno glicol acrilato. Después de incorporar la curcumina en su columna vertebral hidrofóbica, se auto-ensamblen micelas bajo condiciones acuosas debido a su amphiphilicity, y libera rápidamente la curcumina bajo condiciones ácidas. El problema de la mala solubilidad en agua de la curcumina se resuelve, y tiene la capacidad de estimular reacciones patológicas, logrando la liberación controlada.

5. hidrogel

Un hidroGel de geles un gel semisólido con agua como medio de dispersión. Por lo general tiene una estructura de red hidrofílica tridimensional, que puede lograr las ventajas de la curcumina de liberación lenta, fuerte afinde mucosa, y un largo tiempo de retención locAl.Es adecuado para su uso como sistema de administración transdérmica o mucosa de fármacos. Hidroxipropilo - - ciclodextrina se utiliza para mejorar la solubilidad de la curcumina, que se carga en un hidrogel de celulbacteriana. Inhisignificativamente los estafilococos, y también tenía compatibilidad sanguínea, compatibilidad celular y propiedades antioxidantes [38]. El Poloxamer F 127 fue utilizado como un polímero sensible a la temperatura, y el popup P 934 fue utilizado como un polímero sensible al ph para un hidrogel de curcumina de liberación controlada. Los experimentos In vitro demostraron que el gel era fácil de insertar en las bolsas periodontales y controlaba la liberación de fármacos durante mucho tiempo. Ensayos clínicos posteriores encontraron que después del raspado y alisado de la raíz en pacientes con periodontitis, la aplicación del gel redujo significativamente la profundidad de sondeo periodontal y el índice de sangrado en comparación con ningún gel, y mejoró la conformidad del paciente [39].

IV. Aplicación clínica de la curcumina

En estudios clínicos, elUso de la curcuminaComo un complemento al tratamiento periodontal puede reducir significativamente la inflamación periodontAl.Ravishankar etAl.[45] seleccionaron pacientes con periodontitis y aplicaron gel de curcumina y gel de ornidazol, respectivamente. En la evaluación de un mes, el gel de curcumina tuvo un mejor efecto terapéutico que el gel de ornitzol, y la profundidad de las bolsas periodontales, el índice de placa y la pérdida de inserción clínica se redujeron significativamente. Pulikkotil etAl.[46] se seleccionaron sujetos sanos y se aplicaron curcumina, clorhexidina y clorhexidine-metronidazol en gel como el único método de mantenimiento de la higiene oral para construir un modelo de gingivitis de 29 días, se evaluel estado periodontal y los cambios en la IL-1β y la quimioquina epitelirelacionada con la mucosa (MEC/C-C motif chemokine 28, CCL28) en el líquido creviculargingivAl.Se encontró que el estado periodontal en el grupo de curcumina fue comparable al del grupo de gel de clorhexidina-metronidazol, pero IL-1β y CCL28fueron significativamente menores que los del grupo de gel de clorhexidina.

Además, un metanálisis de nueve ensayos controlados aleatoricon 420 participantes/sitios [47] mostró que la curcumina tuvo un efecto similar en la reducción de la profundidad de las bolsas periodontales, la pérdida de inserción clínica, el índice gingival y el índice de placa que la clorhexidina, que también se usó como fármaco adyuv. Otro metanálisis que evaluó el efecto del enjuague bucal con curcumina en la placa y el índice gingival también llegó a conclusiones similares, con la curcumina y la clorhexidina teniendo una eficacia comparable en la reducción de la placa (IC: -0,53, 1,07, P= 0,51) y el índice gingival (IC: -0,35, 0,09, P= 0,24) [48]. La clorhexidina es actualmente el fármaco "estándar de oro" para la medicación periodontal adyuv. La curcumina es comparable a ella en eficacia, lo que indica que la curcumina juega un papel importante en la inhibición de bacterias patógenas periodontales, la reducción del grado de inflamación, y la mejora de los indicadores clínicos periodontales.

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