¿Cuál es el beneficio del polvo de ácido hialurónico de bajo peso Molecular?

Ácido hialurónico is a large molecule mucopolysaccharide commonly found enelspines devertebrates yelcapsules desome bacteria. Due aits high viscoelasticity yplasticity, superb water retentielypermeability, and good biocompatibility, hialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidois widely usedenmedicine, pharmaceuticals, cosmetics, food and other fields. Industrial production dehyaluronic Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidois mainly carried out portwo methods: extraction from animal tissue and microbial fermentation. el extraction dehyaluronic Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidofrom tissue is limited by the shortage deraw material sources and the complicated extraction process. Fermentation has now become the maenmethod deindustrial production of hyaluronic Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido[1]. In recent years, it has been found that the biological activity and Efecade lahyaluronic acid are directly related to its relative molecular peso(Mr), and hyaluronic acids with different molecular weights can even exhibit diametrically opposed biological activities.

High Peso molecularhyaluronic acid (Mr>2×106) has good elasticity and moisturizing properties, and has functions such as inhibiting inflammatory reactions and lubrication. It is often used in ophthalmic surgery viscoelastic agents and intra-articular injections paratreatment. hialurónicaacid with a Mr in the range of (1-2)×106 has good moisturizing properties, lubrication and sustained-release drug effects. It can be used in cosmetics, eye drops, skin burn healing and postoperative adhesion prevention; Mr ≤ 1 × 104 bajamolecular weight hyaluronic acid (including oligosaccharide hyaluronic acid and o-hyaluronic acid), which has anti-tumor, Herida heridahealing, bone and angiogenesis, and Inmune inmune inmunereglamentoeffects, has broad prospects for pharmaceutical applications [2-3] and has attracted widespread attention from researchers at home and abroad, becoming a hotspot in hyaluronic acid research.

1 funciones fisiológicas del polvo de ácido hialurónico de bajo peso molecular

Ácido hialurónico de bajo peso molecular, incluyendo ácido hialurónico oligosacáridos, tiene las características de buena permeúnica, excelente biocompatibilidad y fácil absorción. Exhibe principalmente las siguientes funciones biológicas importantes en el cuerpo humano.

1.1 efecto promotor de la angiogénesis

En contraste con el efecto inhibitdel ácido hialurónico macromolecular sobre la neovascularización, el pequeño ácido hialurónico molecular puede estimular la proliferación y migración de células endotelivasculares en la aorta y capilares, promoviendo la formación de nuevos vasos sanguíneos. La angiogénesis es un proceso indispensable en el crecimiento normal del tejido y la reparación de heridas. Por lo tanto, un pequeño ácido hialurónico molecular puede contrarrestar la reducción de los vasos sanguíneos causada por el envejecimiento y la radioterapia. En la actualidad, el mecanismo por el cual el pequeño ácido hialurónico molecular promueve la angiogénesis aún no está muy claro. La investigación sugiere que puede ser a través de la activación de quinasas en la vía de transducción de señales por los receptores en la superficie de las células endotelivasculares o proteínas de Unión al ácido hialurónico, provocando transducde señales para desempeñar un papel [3-5].

1.2 promover la cicatrización de heridas

Cuando se produce un trauma en la superficie del cuerpo, el contenido local de ácido hialurónico aumenta inmediata y significativamente. El alto peso molecular y las altas concentraciones de ácido hialurónico pueden inhibiel movimiento celular, la proliferación, la diferenciación y la fagocitosis. El ácido hialurónico de bajo peso molecular tiene el efecto opuesto, siendo capaz de penetrar en la dermis, eliminar los radicales libres de oxígeno, proteger el tejido de granulación del daño por los radicales libres de oxígeno, y promover la expresión de factores inflamatorios, promoviendo así la angiogénesis para lograr el propósito de promover la cicatride heridas [6-7].

1.3 efecto inmunomodulador

A large number of studies have reported that high-molecular-weight hyaluronic acid and Ácido hialurónico de bajo peso molecular powder have different physiological responses to inflammation. High-molecular-weight hyaluronic acid can inhibirthe phagocytic La habilidadof macrophages, while low-molecular-weight hyaluronic acid can promote the Expresión expresiónof some molecules related to inflammation by macrophages. Knoflach [8] and other studies have shown that low-molecular-weight hyaluronic acid and cyclosporine, when used in combination, can reduce the rechazoreaction of the body after organ transplantation. It is inferred that it may be that low molecular weight hyaluronic acid binds to the CD44 receptor on the célulasurface, preventing leukocytes and T Células célulasfrom entering the transplanted organ, thereby reducing the rejection reaction of the body. Ter meer et Al.[9] found that o-hyaluronic acid with a relative molecular mass of 800-3200 can induce the maturation of human and mouse dendritic Células célulasand promote the production of cytokines such as interleukin and Tumor tumornecrosis factor by dendritic cells [10]. Therefore, the immunomodulatory effect of low molecular weight hyaluronic acid may be exerted through the potent activation of immune cells and stimulation of cytokine activity.

1.4 promover la formación ósea

Pilloni et al. [11] encontraron que el ácido hialurónico de bajo peso molecular con una RM de 3 × 104 puede promover la migración y diferenciación de células mesenquimales in vitro, promoviendo así la formación ósea. Se ha reportado en patentes que el ácido hialurónico de bajo peso molecular puede estimular la proliferación de osteoblastos cultivados in vitro, aumentando el número de colonias de osteoblaen el medio de cultivo y la superficie de las colonias individuales. Por lo tanto, la inyección intraarticular de ácido hialurónico no sólo lubrica la cavidad articular, sino que también promueve el crecimiento celular como el ácido hialurónico se degrada en ácido hialurónico de bajo peso molecular con el tiempo.

1.5 ácido hialurónico y tumores

En los últimos años, un gran número de estudios sobre la correlación entre el ácido hialurónico y los tumores han encontrado que el desarrollo de tumores puede estar relacionado con cambios significativos en el equilibrio del ácido hialurónico en el cuerpo. Estos cambios significativos no solo incluyen cambios en la cantidad de ácido hialurónico, sino más importante, diferencias en el peso molecular del ácido hialurónico. Cada vez hay más pruebas de que el ácido hialurónico endógeno de bajo peso molecular se correlaciona positivamente con una elevada malignitumoral, mientras que el ácido hialurónico de bajo peso molecular exógeno tiene actividad antitumoral.

1.5.1 ácido hialurónico y desarrollo tumoral

El ácido hialurónico es uno de los componentes importantes de la matriz extracelular. Bajo condiciones fisiológicas, el ácido hialurónico en el cuerpo humano juega un papel importante en el mantenimiento de la integridad estructural de la matriz de tejido, el equilibrio dinámico de agua intracelular y proteínas, la proliferación de células endoteli, el reconocimiento celular y el movimiento celular. Cuando un Tumor tumorcomienza a desarrollarse, el cuerpo's el ácido hialurónico macromolecular existente puede inhibir el crecimiento tumoral y la metástasis al inhibila formación de nuevos vasos sanguíneos. Sin embargo, las células tumorales o las células estromasociadas con el cáncer secretan ácido hialurónico macromolecular asociado con el tumor, que rompe la estructura reticular original alrededor del tumor, proporcionando un canal altamente hidratpara las células tumorales y facilitando el flujo de nutrientes a las células tumorales, promoviendo así el crecimiento de células tumorales y metástasis. Al mismo tiempo, las células tumorales expresan hialuronidasa (hiase), que deshace el ácido hialurónico macromolecular en pequeño ácido hialurónico molecular, estimulando la liberación de factores de respuesta inflam, al unirse al receptor CD44 en la superficie de las células endotelivasculares y receptores móviles mediados por el ácido hialurónico (R hyaluronic acid MM), activa la quinasa regulada por los signos extracelulares, estimula la proliferación, La migración y la formación de microtúbulos de células endotelivasculares, promueve la neovascularización de los tumores, y por lo tanto conduce a la aparición y desarrollo de ciertos tumores [12-14].

1.5.2 ácido hialurónico de bajo peso molecular y diagnóstico tumoral

Las concentraciones de ácido hialurónico de alto peso molecular en el tejido tumoral y los líquidos corporales de muchos pacientes de cáncer son significativamente más altas que las de las personas normales. Las células tumorales y las células estromasociadas a tumores expresan altamente el ácido hialurónico, y la actividad de la hiasa también está elevada. A medida que aumenta la malignidel tumor, aumenta la expresión del ácido hialurónico y la hiasa en el tejido tumoral, y la tasa de descomposición del ácido hialurónico es mayor que la del tejido normal, lo que resulta en un aumento de la concentración de ácido hialurónico de bajo peso molecular. Por lo tanto, el ácido hialurónico, la hiasa y el ácido hialurónico de bajo peso molecular están altamente expresados en los tejidos y fluidos corporales de los pacientes con tumores malignos, y juegan un papel importante en el diagnóstico y seguimiento de los tumores malignos. Debido a que el ácido hialurónico de gran peso molecular se degrada fácilmente en el cuerpo, y la hiasa tiene un tiempo de residencia corto y no se detecta fácilmente, el ácido hialurónico de bajo peso molecular se considera un marcador importante para la detección de tumores. Los altos niveles de ácido hialurónico de bajo peso molecular a menudo indican un alto grado de maligniy un mal pronóstico. Al mismo tiempo, las concentraciones de ácido hialurónico de bajo peso molecular se correlacionpositivamente con el estadio y el grado tumoral. Por lo tanto, los niveles de ácido hialurónico en los tejidos y fluidos corporales pueden ser utilizados como un importante indicador de referencia para la metástasis temprana, recidiva y estadiclínico de los tumores [14]. El desarrollo de reactivos de detección relacionados tiene buenas perspectivas de aplicación.

1.5.3 efecto antitumoral del ácido hialurónico

El ácido hialurónico endógeno de bajo peso molecular se correlaciona positivamente con la malignide los tumores, pero el ácido hialurónico de bajo peso molecular exógeno tiene un efecto antitumoral [2-3, 14]. Ácido hialurónico G tak et al. [15] encontraron que el ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular puede inhibir el crecimiento de células de cáncer de mama TA3/st de ratón, células de glioma C6 de rata, células tumorales humanas de TCH y células humanas de cáncer de pulmón LX1 in vitro, con una tasa de inhibición de 50 a 100%. Otros estudios han encontrado que el ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular inhiel crecimiento de diferentes tipos de células tumorales al inhibide la actividad de la fosfolipasa 3-quinasa yla fosforilación de las proteínas quinasas serina/treonina. El mecanismo puede estar relacionado con la Unión competitiva al receptor CD44. Al mismo tiempo, el ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular aumenta el efecto destrucinmunitario sobre las células cancerosas al activar las células dendríticas e inhiel crecimiento y la proliferación de células cancerosas [2,16].

Ácido hialurónico 1.5.4 y portadores de fármacos para el tratamiento del cáncer dirigido

El mayor inconveniente de los fármacos antitumorales es su escasa especificidad. Mientras atacan las células tumorales, también atacan los tejidos normales, causando reacciones adversas graves. La terapia dirigida con fármacos tumorales puede reducir en gran medida las reacciones adversas de los fármacos antitumorales. Dado que algunos tumores sólidos y linfocitos metastásicos tienen un gran número de receptores de ácido hialurónico CD44 y R ácido hialurónico MM en sus superficies, y tienen una fuerte afinpor el ácido hialurónico, el ácido hialurónico se puede utilizar como un portador objetivo para los medicamentos antitumorales. Adhermoléculas de fármaco más pequeñas a la estructura reticular del ácido hialurónico o injerto de moléculas de fármaco sobre portadores de fármaco de ácido hialurónico, que pueden atacar la Unión con receptores en la superficie de las células tumorales, permitiendo que más moléculas de fármaco entren en el tejido tumoral, aumentando el tiempo de absorción y retención de fármacos antitumorales en tumores y ganglios linfáticos, mejorando así la eficacia del fármaco y reduciendo sus efectos secundarios tóxicos [2-3, 6].

2 método de preparación de ácido hialurónico de bajo peso molecular

Due to the important physiological activity and special physiological Funciones delow molecular weight hyaluronic acidLa preparación de polvo de ácido hialurónico de bajo peso molecular se ha convertido en un tema candente de investigación en el país y en el extranjero. En la actualidad, el ácido hialurónico de bajo peso molecular se prepara principalmente mediante métodos de degradación física, química y enzimpara degradel ácido hialurónico macromolecular en ácido hialurónico de bajo peso molecular [6,17]. En los últimos años, muchos investigadores también han tratado de fermentar directamente y producir ácido hialurónico de bajo peso molecular mediante el control de las condiciones de fermentación y la mejora de las cepas.

2.1 método de degradación física

Factores físicos como el calentamiento, el corte mecánico, la luz ultravioleta, el ultrasonido, la radiación de rayos x y la homogeneia alta presión pueden conducir a la degradación del ácido hialurónico. Los métodos de degradación física tienen las ventajas de un principio claro, no hay necesidad de añadir ningún reactivo durante el proceso de degradación, post-procesamiento simplificado, un rango estrecho de distribude RM del ácido hialurónico de bajo peso molecular resultante, y una buena estabilidad térmica.

2.2 método de degradación química

Los métodos de degradación química para el ácido hialurónico incluyen principalmente hidrólialcal, hidróliácida y degradación oxid. El hidróxido de sodio se utiliza generalmente para la hidrólisis alcalina, el ácido clorhídrico concentrado para la hidróliácida, y el hipoclorito de sodio (NaClO) y el peróxido de hidrógeno (H2O2) son oxidantes comúnmente utilizados para la degradación oxid. El peso molecular del producto puede ser controlado cambiando el pH o la cantidad de oxidante y el tiempo de reacción. La degradación química es menos costosa y fácil de producir en masa, pero el producto puede contener residuos de los reactivos químicos. Además, la degradación química, especialmente la oxid, puede modificar el ácido aldehído o grupo hidroxilo en el ácido hialurónico monómero. Por lo tanto, la actividad biológica del ácido hialurónico de bajo peso molecular producido por métodos químicos puede variar mucho.

Degradación bioquímica

La hidrólienzimde macromoléculas biológicas es a menudo preferida para la degradación macromolecular debido a su alta especificidad, condiciones de reacción suaves y falta de subproductos. Las enzimas que degradan específicamente el ácido hialurónico son hialuronidasa y condroitina sulfato liasa. Sin embargo, las fuentes de hialuronidasa y condroitina sulfato liasa son muy limitadas y costosas, lo que restringe enormemente su aplicación. La hialuronidasa fue ignorada durante mucho tiempo en el pasado debido a la dificultad de aislamiento y purificación y se consideró de poca importancia para la investigación. En los últimos años, con el descubrimiento de la importancia de la pequeña molécula de ácido hialurónico y el desarrollo clínico de la hialuronidasa como permeabilidel fármaco, adyuvanestésico y reducde hinchazón postoper, la investigación sobre todos los aspectos de la hialuronidasa ha atraído a la gent's atención [18]. La hidrólisis enzimes un método ideal para preparar ácido hialurónico de bajo peso molecular porque es altamente específico, las condiciones de reacción son suaves y la estructura del polisacárido permanece inalterada. Controlando el tiempo de degradación se puede obtener ácido hialurónico con diferentes pesos moleculares.

2.4 fermentación en polvo de ácido hialurónico de bajo peso molecular

2.4.1 modificación genética del ácido hialurónico sintetasa

The synthesis of hyaluronic acidEn las células requiere la participación de múltiples enzimas, entre las cuales el ácido hialurónico sintetasa (ácido hialurónico sintetasa, ácido hialurónico S) es una enzima clave en la vía de síntesis del ácido hialurónico [1]. Pummill et al. [19] analizaron la relación entre las diferencias en las secuencias de aminoácidos del ácido hialurónico S de diferentes fuentes y el peso molecular relativo del ácido hialurónico sintetiz. Concluyó que el peso molecular relativo del ácido hialurónico está relacionado con la estructura primaria de la sintasa del ácido hialurónico.

Posteriormente, Weigel et al. [20] confirmaron Pummill's infermediante la introducción de mutaciones puntuales en los cuatro residuos Cys en la sintasa hialuronande Streptococcussuis (se-Hya). Se encontró que cuando el Cys262 y Cys281 de se-Hya mutaron a Ala, el peso molecular del hialuronano era sólo el 62% del tipo salvaje [21]. Además, modificar el residuo de Lys48 de se-hialurónico S (mutado a Glu o Phe) puede reducir el peso molecular del ácido hialurónico. Cuando Lys48 y Glu327 en se-hialuronanS se mutan simultáneamente, el menor peso molecular del ácido hialurónico obtenido es 0,6 MDa, que es sólo el 17% del tipo silvestre [22]. Los resultados de la investigación anterior muestran que la transformación de la cepa del gen hialuronans puede obtener una cepa que produzca ácido hialurónico de pequeño peso molecular, y el ácido hialurónico de pequeño peso molecular estable puede obtenerse por fermentación.

2.4.2 Control del peso molecular de productos de fermentación intermedia ácido hialurónico

Pummill et al. [19] primero confirmaron que la fuerza relativa de la actividad catalítica de la sintasa hialurónica y su capacidad para unirse a sustrpueden regular el peso molecular del ácido hialurónico.

El peso molecular del ácido hialurónico sintetizpor la sintasa de ácido hialurónico se ve afectado por la concentración de la cadena oligosacárido precursor, la concentración del sustry la relación de los dos a la concentración de la sintasa de ácido hialurónico durante el proceso de síntesis. Sheng et al. [23] pusieron el gen de la sintasa del ácido hialurónico de Streptococcuszooepidemicus y el gen UGD bajo el control de dos promotores inducibles diferentes, y lo introdujeron en Lactococcuslactis. Se comprobque el peso molecular del ácido hialurónico biosintetizse ve afectado por la relación entre la concentración del sustry la concentración del ácido hialurónico S, y que esta relación se correlaciona positivamente con el peso molecular del ácido hialurónico biosintetiz. Al mismo tiempo, la sobreexpresión de genes relacionados con la síntesis de ácido glucurónico de uridina difosfato también puede reducir el peso molecular del ácido hialurónico. Por lo tanto, el peso molecular del ácido hialurónico se puede controlar controlando los productos de fermentación intermedios durante el proceso de fermentación.

2.4.3 las condiciones del cultivo de fermentación afectan el peso molecular del ácido hialurónico

Las condiciones de cultivo de fermentación son un factor clave que afecta el rendimiento y el peso molecular del ácido hialurónico. Condiciones de fermentación adecuadas no sólo promueven el crecimiento de las bacterias, sino que también mejoran la capacidad de los microorganismos para utilizar el sustr, y el metabolismo directo hacia la síntesis de productos. Armstrong et al. [24] encontraron que el rendimiento y el peso molecular del ácido hialurónico disminuían cuando la temperatura era mayor o menor que 37 °C. El peso molecular del ácido hialurónico está estrechamente relacionado con el contenido de oxígeno del medio de cultivo. Un alto contenido de oxígeno es más propicio para la síntesis de ácido hialurónico de alto peso molecular, mientras que las condiciones anóxicas son propipara la formación de ácido hialurónico de pequeño peso molecular. El peso molecular relativo del ácido hialurónico cultivado con suplemento de glucosa es significativamente menor que el del cultivo por lotes en las mismas condiciones [25].

3 conclusión

Hyaluronic acid has many excellent biological activities. In particular, low molecular weight hyaluronic acid can inhibit the occurrence of inflammation, promote angiogenesis, easily penetrate into the dermis, regularskin metabolism, promote blood circulation, promote wound healing, and has anti-tumor activity. It is also an activator of immune cells and cytokines. It has broad application prospects in medical research fields. At the same time, low molecular weight hyaluronic acid is is easily absorbed by the skin and orally, and has advantages over larger molecular hyaluronic acid in the development of biological agents. Therefore, research on the preparation of low-molecular hyaluronic acid, especially the use of genetic engineering and metabolic engineering methods to construct engineered strains for the production of low-molecular-weight hyaluronic acid, and the establishment of effective methods for regulating the fermentation of low-molecular-weight hyaluronic acid products, not only has important theoretical significance, but is also a market demand.

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