¿Cuál es el beneficio del polvo de ácido hialurónico de bajo peso Molecular?

El ácido hialurónico es un mucopolisacárido de gran moléculaComúnmente se encuentra en las espinas de los vertebrados y en las cápsulas de algunas bacterias. Debido a su alta viscoelasy plasticidad, excelente retención de agua y perme, y buena biocompatibilidad, el ácido hialurónico es ampliamente utilizado en medicina, productos farmacéuticos, cosméticos, alimentos y otros campos. La producción Industrial de ácido hialurónico se lleva a cabo principalmente por dos métodos: extracción de tejido animal y fermentación microbiana. La extracción de ácido hialurónico de los tejidos está limitada por la escasez de fuentes de materias primas y el complicado proceso de extracción. La fermentación se ha convertido en el principal método de producción industrial de ácido hialurónico [1]. En los últimos años, se ha encontrado que la actividad biológica y el efecadel ácido hialurónico están directamente relacionados celsu peso molecular relativo (Mr), y los ácidos hialurónicos con diferentes pesos moleculares pueden incluso exhibiactividades biológicas diametralmente opuestas.

Ácido hialurónico de alapeso molecular(Mr > 2×106) tiene buena elasticidad y propiedades hidratantes, y tiene funciones tales como inhibide reacciones inflamatorias y lubric. A menudo se utiliza en cirugía oftálmica agentes viscoelásticos e inyecciones intraarticulares para el tratamiento. El ácido hialurónico con un Mr en el rango de (1-2) − 106 tiene buenas propiedades hidratantes, lubricy efectos de liberación sostenida del fármaco. Puede ser utilizado en cosmética, gotas oftálmicas, cicatride quemcutáneas y prevención de adherpostoper; Mr ≥ 1 × 104 ácido hialurónico de bajo peso molecular (incluyendo ácido hialurónico de oligosacárido y ácido o-hialurónico), que tiene efectos antitumorales, cicatride heridas, hueso y angi, y efectos de regulación inmun, tiene amplias perspectivas de aplicaciones farmacéuticas [2-3] y ha atraído la atención generalizada de los investigadores en el país y en el extranjero, convirtiéndose en un punto caliente en la investigación del ácido hialurónico.

1 funciones fisiológicas del polvo de ácido hialurónico de bajo peso molecular

Ácido hialurónico de bajo peso molecularIncluyendo ácido hialurónico oligosacáridos, tiene las características de buena permeúnica, excelente biocompatibilidad y fácil absorción. Exhibe principalmente las siguientes funciones biológicas importantes en el cuerpo humano.

1.1 efecto promotor de la angiogénesis

En contraste con el efecto inhibitdeÁcido hialurónico macromolecularEn la neovascularización, el pequeño ácido hialurónico molecular puede estimular la proliferación y migración de células endotelivasculares en la aorta y capilares, promoviendo la formación de nuevos vasos sanguíneos. La angiogénesis es un proceso indispensable en el crecimiento normal del tejido y la reparación de heridas. Por lo tanto, un pequeño ácido hialurónico molecular puede contrarrestar la reducción de los vasos sanguíneos causada por el envejecimiento y la radioterapia. En la actualidad, el mecanismo por el cual el pequeño ácido hialurónico molecular promueve la angiogénesis aún no está muy claro. La investigación sugiere que puede ser a través de la activación de quinasas en la vía de transducción de señales por los receptores en la superficie de las células endotelivasculares o proteínas de Unión al ácido hialurónico, provocando transducde señales para desempeñar un papel [3-5].

1.2 promover la cicatrización de heridas

Cuando el trauma se produce en la superficie del cuerpo, elÁcido hialurónico localEl contenido aumenta de forma inmediata y significativa. El alto peso molecular y las altas concentraciones de ácido hialurónico pueden inhibiel movimiento celular, la proliferación, la diferenciación y la fagocitosis. El ácido hialurónico de bajo peso molecular tiene el efecto opuesto, siendo capaz de penetrar en la dermis, eliminar los radicales libres de oxígeno, proteger el tejido de granulación del daño por los radicales libres de oxígeno, y promover la expresión de factores inflamatorios, promoviendo así la angiogénesis para lograr el propósito de promover la cicatride heridas [6-7].

1.3 efecto inmunomodulador

Un gran número de estudios han informado de elloÁcido hialurónico de alto peso molecularEl polvo de ácido hialurónico y el polvo de ácido hialurónico de bajo peso molecular tienen diferentes respuestas fisiológicas a la inflamación. El ácido hialurónico de alto peso molecular puede inhibir la capacidad fagocíde los macrófagos, mientras que el ácido hialurónico de bajo peso molecular puede promover la expresión de algunas moléculas relacionadas con la inflamación por los macrófagos. Knoflach [8] y otros estudios han mostrado que el ácido hialurónico de bajo peso molecular y la ciclosporina, cuando se usan en combinación, pueden reducir la reacción de rechazo del cuerpo después de un trasplante de órganos. Se infique puede ser que el ácido hialurónico de bajo peso molecular se una al receptor CD44 en la superficie celular, impidiendo la entrada de leucocitos y linfocitos T al órgano trasplantado, reduciendo así la reacción de rechazo del organismo. Ter meer et Al.[9] encontraron que el ácido o-hialurónico con una masa molecular relativa de 800-3200 puede inducir la maduración de las células dendríticas humanas y de ratón y promover la producción de citocinas como la interleucina y el factor de necrosis tumoral por las células dendríticas [10]. Por lo tanto, el efecto inmunomoduldel ácido hialurónico de bajo peso molecular puede ser ejercido a través de la potente activación de las células inmuny la estimulación de la actividad de las citocinas.

1.4 promover la formación ósea

Pilloni et al. [11] lo encontraronÁcido hialurónico de bajo peso molecularCon una RM de 3 × 104 puede promover la migración y diferenciación de células mesenquimales envitro, promoviendo así la formación ósea. Se ha reportado en patentes que el ácido hialurónico de bajo peso molecular puede estimular la proliferación de osteoblastos cultivados envitro, aumentando el número de colonias de osteoblaen el medio de cultivo y la superficie de las colonias individuales. Por lo tanto, la inyección intraarticular de ácido hialurónico no sólo lubrica la cavidad articular, sino que también promueve el crecimiento celular como elEl ácido hialurónico se degradaEn ácido hialurónico de bajo peso molecular con el tiempo.

1.5 ácido hialurónico y tumores

En los últimos años, un gran número de estudios sobre la correlación entreÁcido hialurónico y tumoresHan encontrado que el desarrollo de tumores puede estar relacionado con cambios significativos en el equilibrio del ácido hialurónico en el cuerpo. Estos cambios significativos no solo incluyen cambios en la cantidad de ácido hialurónico, sino más importante, diferencias en el peso molecular del ácido hialurónico. Cada vez hay más pruebas de que el ácido hialurónico endógeno de bajo peso molecular se correlaciona positivamente con una elevada malignitumoral, mientras que el ácido hialurónico de bajo peso molecular exógeno tiene actividad antitumoral.

1.5.1 ácido hialurónico y desarrollo tumoral

El ácido hialurónico es uno de los componentes importantesDe la matriz extracelular. Bajo condiciones fisiológicas, el ácido hialurónico en el cuerpo humano juega un papel importante en el mantenimiento de la integridad estructural de la matriz de tejido, el equilibrio dinámico de agua intracelular y proteínas, la proliferación de células endoteli, el reconocimiento celular y el movimiento celular. Cuando un Tumor tumorcomienza a desarrollarse, el cuerpo's el ácido hialurónico macromolecular existente puede inhibir el crecimiento tumoral y la metástasis al inhibila formación de nuevos vasos sanguíneos. Senembargo, las células tumorales o las células estromasociadas con el cáncer secretan ácido hialurónico macromolecular asociado con el tumor, que rompe la estructura reticular original alrededor del tumor, proporcionando un canal altamente hidratpara las células tumorales y facilitando el flujo de nutrientes a las células tumorales, promoviendo así el crecimiento de células tumorales y metástasis. Al mismo tiempo, las células tumorales expresan hialuronidasa (hiase), que deshace el ácido hialurónico macromolecular en pequeño ácido hialurónico molecular, estimulando la liberación de factores de respuesta inflam, al unirse al receptor CD44 en la superficie de las células endotelivasculares y receptores móviles mediados por el ácido hialurónico (R hialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidoMM), activa la quinasa regulada por los signos extracelulares, estimula la proliferación, La migración y la formación de microtúbulos de células endotelivasculares, promueve la neovascularización de los tumores, y por lo tanto conduce a la aparición y desarrollo de ciertos tumores [12-14].

1.5.2 ácido hialurónico de bajo peso molecular y diagnóstico tumoral

Los niveles deÁcido hialurónico de alto peso molecularEl tejido tumoral y los líquidos corporales de muchos pacientes de cáncer son significativamente más altos que los de las personas normales. Las células tumorales y las células estromasociadas a tumores expresan altamente el ácido hialurónico, y la actividad de la hiasa también está elevada. A medida que aumenta la malignidel tumor, aumenta la expresión del ácido hialurónico y la hiasa en el tejido tumoral, y la tasa de descomposición del ácido hialurónico es mayor que la del tejido normal, lo que resulta en un aumento de la concentración de ácido hialurónico de bajo peso molecular. Por lo tanto, el ácido hialurónico, la hiasa y el ácido hialurónico de bajo peso molecular están altamente expresados en los tejidos y fluidos corporales de los pacientes con tumores malignos, y juegan un papel importante en el diagnóstico y seguimiento de los tumores malignos. Debido a que el ácido hialurónico de gran peso molecular se degrada fácilmente en el cuerpo, y la hiasa tiene un tiempo de residencia corto y no se detecta fácilmente, el ácido hialurónico de bajo peso molecular se considera un marcador importante para la detección de tumores. Los altos niveles de ácido hialurónico de bajo peso molecular a menudo indican un alto grado de maligniy un mal pronóstico. Al mismo tiempo, las concentraciones de ácido hialurónico de bajo peso molecular se correlacionpositivamente con el estadio y el grado tumoral. Por lo tanto, los niveles de ácido hialurónico en los tejidos y fluidos corporales pueden ser utilizados como un importante indicador de referencia para la metástasis temprana, recidiva y estadiclínico de los tumores [14]. El desarrollo de reactivos de detección relacionados tiene buenas perspectivas de aplicación.

1.5.3 efecto antitumoral del ácido hialurónico

endendendÁcido hialurónico de bajo peso molecularSe correlaciona positivamente con la malignide los tumores, pero el ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular tiene un efecto antitumoral [2-3, 14]. Ácido hialurónico G tak et al. [15] encontraron que el ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular puede inhibir el crecimiento de células de cáncer de mama TA3/st de ratón, células de glioma C6 de rata, células tumorales humanas de TCH y células humanas de cáncer de pulmón LX1 in vitro, con una tasa de inhibición de 50 a 100%. Otros estudios han encontrado que el ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular inhiel crecimiento de diferentes tipos de células tumorales al inhibide la actividad de la fosfolipasa 3-quinasa yla fosforilación de las proteínas quinasas serina/treonina. El mecanismo puede estar relacionado con la Unión competitiva al receptor CD44. Al mismo tiempo, el ácido hialurónico exógeno de bajo peso molecular aumenta el efecto destrucinmunitario sobre las células cancerosas al activar las células dendríticas e inhiel crecimiento y la proliferación de células cancerosas [2,16].

Ácido hialurónico 1.5.4 y portadores de fármacos para el tratamiento del cáncer dirigido

El mayor inconveniente de los fármacos antitumorales es su escasa especificidad. Mientras atacan las células tumorales, también atacan los tejidos normales, causando reacciones adversas graves. La terapia dirigida con fármacos tumorales puede reducir en gran medida las reacciones adversas de los fármacos antitumorales. Dado que algunos tumores sólidos y linfocitos metastásicos tienen un gran número de receptores de ácido hialurónico CD44 y R ácido hialurónico MM en sus superficies, y tienen aFuerte afinidad por el ácido hialurónicoEl ácido hialurónico puede ser usado como un portador específico para medicamentos antitumorales. Adhermoléculas de fármaco más pequeñas a la estructura reticular del ácido hialurónico o injerto de moléculas de fármaco sobre portadores de fármaco de ácido hialurónico, que pueden atacar la Unión con receptores en la superficie de las células tumorales, permitiendo que más moléculas de fármaco entren en el tejido tumoral, aumentando el tiempo de absorción y retención de fármacos antitumorales en tumores y ganglios linfáticos, mejorando así la eficacia del fármaco y reduciendo sus efectos secundarios tóxicos [2-3, 6].

2 método de preparación de ácido hialurónico de bajo peso molecular

Debido a la importante actividad fisiológica y funciones fisiológicas especiales deÁcido hialurónico de bajo peso molecularLa preparación de polvo de ácido hialurónico de bajo peso molecular se ha convertido en un tema candente de investigación en el país y en el extranjero. En la actualidad, el ácido hialurónico de bajo peso molecular se prepara principalmente mediante métodos de degradación física, química y enzimpara degradel ácido hialurónico macromolecular en ácido hialurónico de bajo peso molecular [6,17]. En los últimos años, muchos investigadores también han tratado de fermentar directamente y producir ácido hialurónico de bajo peso molecular mediante el control de las condiciones de fermentación y la mejora de las cepas.

2.1 método de degradación física

Factores físicos como el calentamiento, la cizalladura mecánica, la luz ultravioleta, el ultrasonido, la radiación de rayos x y la homogeneia alta presión pueden conducir a laDegradación del ácido hialurónico. Los métodos de degradación física tienen las ventajas de un principio claro, no hay necesidad de añadir ningún reactivo durante el proceso de degradación, post-procesamiento simplificado, un rango estrecho de distribude RM del ácido hialurónico de bajo peso molecular resultante, y una buena estabilidad térmica.

2.2 método de degradación química

Química químicaMétodos de degradación del ácido hialurónicoIncluyen principalmente hidrólialcal, hidróliácida y degradación oxid. El hidróxido de sodio se utiliza generalmente para la hidrólisis alcalina, el ácido clorhídrico concentrado para la hidróliácida, y el hipoclorito de sodio (NaClO) y el peróxido de hidrógeno (H2O2) son oxidantes comúnmente utilizados para la degradación oxid. El peso molecular del producto puede ser controlado cambiando el pH o la cantidad de oxidante y el tiempo de reacción. La degradación química es menos costosa y fácil de producir en masa, pero el producto puede contener residuos de los reactivos químicos. Además, la degradación química, especialmente la oxid, puede modificar el ácido aldehído o grupo hidroxilo en el ácido hialurónico monómero. Por lo tanto, la actividad biológica del ácido hialurónico de bajo peso molecular producido por métodos químicos puede variar mucho.

Degradación bioquímica

La hidrólienzimde macromoléculas biológicas es a menudo preferida para la degradación macromolecular debido a su alta especificidad, condiciones de reacción suaves y falta de subproductos. Las enzimas que degradan específicamente el ácido hialurónico son hialuronidasa y condroitina sulfato liasa. Sin embargo, las fuentes de hialuronidasa y condroitina sulfato liasa son muy limitadas y costosas, lo que restringe enormemente su aplicación. La hialuronidasa fue ignorada durante mucho tiempo en el pasado debido a la dificultad de aislamiento y purificación y se consideró de poca importancia para la investigación. En los últimos años, con el descubrimiento de la importancia de la pequeña molécula de ácido hialurónico y el desarrollo clínico de la hialuronidasa como permeabilidel fármaco, adyuvanestésico y reducde hinchazón postoper, la investigación sobre todos los aspectos de la hialuronidasa ha atraído a la gent's atención [18]. La hidrólisis enzimes un método ideal para su preparaciónÁcido hialurónico de bajo peso molecularDebido a que es altamente específico, las condiciones de reacción son leves, y la estructura del polisacárido se mantiene sin cambios. Controlando el tiempo de degradación se puede obtener ácido hialurónico con diferentes pesos moleculares.

2.4 fermentación en polvo de ácido hialurónico de bajo peso molecular

2.4.1 modificación genética del ácido hialurónico sintetasa

elSíntesis de ácido hialurónicoEn las células requiere la participación de múltiples enzimas, entre las cuales el ácido hialurónico sintetasa (ácido hialurónico sintetasa, ácido hialurónico S) es una enzima clave en la vía de síntesis del ácido hialurónico [1]. Pummill et al. [19] analizaron la relación entre las diferencias en las secuencias de aminoácidos del ácido hialurónico S de diferentes fuentes y el peso molecular relativo del ácido hialurónico sintetiz. Concluyó que el peso molecular relativo del ácido hialurónico está relacionado con la estructura primaria de la sintasa del ácido hialurónico.

Posteriormente, Weigel et al. [20] confirmaron Pummill's infermediante la introducción de mutaciones puntuales en los cuatro residuos Cys en la sintasa hialuronande Streptococcussuis (se-Hya). Se encontró que cuando el Cys262 y Cys281 de se-Hya mutaron a Ala, el peso molecular del hialuronano era sólo el 62% del tipo salvaje [21]. Además, modificar el residuo de Lys48 de se-hialurónico S (mutado a Glu o Phe) puede reducir el peso molecular del ácido hialurónico. Cuando Lys48 y Glu327 en se hialurons se mutan simultáneamente, elMenor peso molecular del ácido hialurónicoSe obtiene 0,6 MDa, que es solo 17% del tipo silvestre [22]. Los resultados de la investigación anterior muestran que la transformación de la cepa del gen hialuronans puede obtener una cepa que produzca ácido hialurónico de pequeño peso molecular, y el ácido hialurónico de pequeño peso molecular estable puede obtenerse por fermentación.

2.4.2 Control del peso molecular de productos de fermentación intermedia ácido hialurónico

Pummill et al. [19] primero confirmaron que la fuerza relativa de la actividad catalítica de la sintasa hialurónica y su capacidad para unirse a sustrpueden regular el peso molecular del ácido hialurónico.

elPeso molecular del ácido hialurónicoSintetizpor la sintasa del ácido hialurónico se ve afectada por la concentración de la cadena oligosacárido precursor, la concentración del sustry la relación de los dos a la concentración de ácido hialurónico sintasa durante el proceso de síntesis. Sheng et al. [23] pusieron el gen de la sintasa del ácido hialurónico de Streptococcuszooepidemicus y el gen UGD bajo el control de dos promotores inducibles diferentes, y lo introdujeron en Lactococcuslactis. Se comprobque el peso molecular del ácido hialurónico biosintetizse ve afectado por la relación entre la concentración del sustry la concentración del ácido hialurónico S, y que esta relación se correlaciona positivamente con el peso molecular del ácido hialurónico biosintetiz. Al mismo tiempo, la sobreexpresión de genes relacionados con la síntesis de ácido glucurónico de uridina difosfato también puede reducir el peso molecular del ácido hialurónico. Por lo tanto, el peso molecular del ácido hialurónico se puede controlar controlando los productos de fermentación intermedios durante el proceso de fermentación.

2.4.3 las condiciones del cultivo de fermentación afectan el peso molecular del ácido hialurónico

Las condiciones de cultivo de fermentación son un factor clave que afecta el rendimiento yPeso molecular del ácido hialurónico. Condiciones de fermentación adecuadas no sólo promueven el crecimiento de las bacterias, sino que también mejoran la capacidad de los microorganismos para utilizar el sustr, y el metabolismo directo hacia la síntesis de productos. Armstrong et al. [24] encontraron que el rendimiento y el peso molecular del ácido hialurónico disminuían cuando la temperatura era mayor o menor que 37 °C. El peso molecular del ácido hialurónico está estrechamente relacionado con el contenido de oxígeno del medio de cultivo. Un alto contenido de oxígeno es más propicio para la síntesis de ácido hialurónico de alto peso molecular, mientras que las condiciones anóxicas son propipara la formación de ácido hialurónico de pequeño peso molecular. El peso molecular relativo del ácido hialurónico cultivado con suplemento de glucosa es significativamente menor que el del cultivo por lotes en las mismas condiciones [25].

3 conclusión

Ácido hialurónicoTiene muchas actividades biológicas excelentes. En particular, el ácido hialurónico de bajo peso molecular puede inhibir la aparición de inflamación, promover la angiogénesis, penetrar fácilmente en la dermis, regular el metabolismo de la piel, promover la circulación sanguínea, promover la cicatride heridas, y tiene actividad anti-tumoral. También es un activador de las células inmuny las citocinas. Tiene amplias perspectivas de aplicación en los campos de la investigación médica. Al mismo tiempo, el ácido hialurónico de bajo peso molecular es fácilmente absorbido por la piel y por vía oral, y tiene ventajas sobre el ácido hialurónico molecular más grande en el desarrollo de agentes biológicos. Por lo tanto, la investigación sobre la preparación de ácido hialurónico de bajo peso molecular, especialmente el uso de ingeniería genética y métodos de ingeniería metabólica para construir cepas diseñadas para la producción de ácido hialurónico de bajo peso molecular, y el establecimiento de métodos eficaces para regular la fermentación de productos de ácido hialurónico de bajo peso molecular, no sólo tiene una importancia teórica importante, sino que también es una demanda del mercado.

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