Estudio sobre extracto de cúrcuma curcumina y riñones

Lacurcuminauntiene una larga historia y se ha utilizado como una medicina durante miles de años en la medicina tradicional China (LiMengtao Et al.2010) y la medicina ayurvédi(Goel etAl.2008). Como un extracto de la medicina tradicional China, la curcumina tiene pocos efectos secundarios en concentraciones de medicamentos razonables y tiene un efecto terapéutico de amplio espectro sobre lasenfermedades. Proporciona nuevas ideas de tratamiento clínico para tumores malignos, enfermedades crónicas y pronósticos quirúrgicos pobres en los sistemas cardiovascular, respir, nervioso, uriny digestivo. Este artículo revisa los últimos avances de la investigación sobre el destacado efecto antitumoral de la curcumina y su mecanismo molecular de acción en las enfermedades de diferentes sistemas.

1. Estructura y función de la curcumina

El rizoma de la medicina tradicional ChinaLa cúrcuma puede extraer del 1% al 6%Compuestos curcuminoides. La curcumina representa del 60% al 70% de los análogos de curcuminoide y es el componente biológicamente más activo. El nombre IUPAC de la curcumina es (1E,6E-)1,7-bis(4-hidroxi3-metoxifenilo) -1,6-heptadiena-3,5-diona, celun peso molecular de 368,38 y una fórmula molecular de C21H20O6. Bajo diferentes ambientes químicos con diferentes valores de pH, los dos grupos de ceto en la cadena de carbono con siete átomos de carbono en la curcumina puede someterse a una doble interconversión ceto-enol, por lo que la estructura química de la curcumina no es estable bajo condiciones fisiológicas de pH en el cuerpo humano.

Las principales funciones de la curcumina se reflejan en sus grupos funcionales:grupos fenóy dicetona estructuras. Estos dos grupos funcionales activos median la reacción de donación de hidrógeno, reacción de adición de Michael, y una serie de reacciones hidrolíticas y enzimde la curcumina. El grupo hidroxilo fenóen la estructura de la curcumina es más probable que se sometan a una reacción de donación de hidrógeno, y luego se metabolien un grupo fenóxi, que ejerce propiedades antioxidantes y elimina especies reactivas de oxígeno (ROS), que se componen de oximoleculares y radicales libres oxidantes. En segundo lugar, la curcumina puede actuar como un nucleófilo y someterse a una reacción de adición de Michael con un fuerte electrófilo, ejerciendo efectos citotóxicos sobre las células cancerosas, es decir, la actividad antitumoral (Priyadarsini etAl.2014). Además, la curcumina también tiene anti-inflamatorio, anti-infectivo, y funciones reguladoras del metabolismo de lípidos.

2. Mecanismo Molecular de la curcumina en antitumoral

Hoy en día, los tumores malignos amenazan cada vez más la salud humana, y la incidencia y la mortalidad por cáncer en China también aumentan año tras año (Wu Et al.2019). Los tratamientos comunes actuales para los tumores malignos incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Senembargo, estos métodos comunes de tratamiento tienen pronósticos precy tasas altas de recidiva. Incluso las terapias dirigidas a los medicamentos (Seebacher etAl.2019) o la inmunoterapia (Doroshow etAl.2019) tienen limitaciones como el aumento gradual de la resistencia a los medicamentos y efectos secundarios graves.

Por lo tanto, es particularmente importante encontrar un método que sea superiora los tratamientos tradicionales para los tumores malignos. En los últimos años, se ha informado de que la curcumina puede inhibir la proliferación anormal, invasión local, metástasis, y la invasión de las células tumorales, aliviasí la aparición y el desarrollo de tumores malignos en los tejidos y órganos afectados. Aunque la patogénesis y las manifestaciones clínicas de los tumores malignos en diferentes sistemas son diferentes o no completamente consistente, la curcumina tiene un efecto inhibitde amplio espectro sobre los tumores malignos con una incidencia extremadamente alta. Según las estadísticas de 2018, los cinco cánceres principales en el espectro del cáncer en China en términos de tasa de diagnóstico son el cáncer de pulmón, el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal, el cáncer de hígado y el cáncer de mama (Feng Et al.2019). La investigación actual muestra que la curcumina pasa a tener efectos terapéuticos significativos sobre estos cinco tipos de cáncer.

(1) el efecto y el mecanismo de la curcumina en el cáncer de pulmón

El cáncer de pulmón es el cáncer más representativo del sistema respiratorio. El cáncer de pulmón incluye el carcinoma de células pequeñas y el carcinoma de células no pequeñas, de los cuales 80% son cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) (Evans etAl.2013). El efecto terapéutico de la curcumina en el cáncer de pulmón implica múltiples mecanismos, incluyendo la regulación de la vía de señalización Wnt/ − -catenina, que se relaciona con las actividades de la vida tales como el crecimiento celular, la apoptosis, la migración, y la diferenciación; El transducde señales y el activador de la vía de señalización de la transcripción 3 (STAT3), que se expresa anormen el cáncer; Y los microRNAs y el factor nuclear erit2-relacionado con el factor 2 (NRF2), que regulan los mecanismos biológicos tales como el crecimiento celular. Vía de señal STAT3); El microarn (miRNA) y el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) vías de señal que regulan los mecanismos biológicos tales como el crecimiento celular [1].

 Experimentos celulares en muestras clínicas de tejido pulmonar humano confirmó que la curcumina puede reducir significativamente la proliferación y la migración de las células de NSCLC mediante la inhibición de la vía de señalización TLR4/MyD88-EGFR, inhibide la activina-1 y la supresión de la transición mesenquimal epiteli[2]. Senembargo, la mayoría de la investigación actual tiende a centrarse en la combinación de la curcumina con terapias dirigidas para algunos cánceres resistentes a los medicamentos.

Chen Et al.[3] encontraron en experimentos con células de cpcno resistentes a gefitina que la combinación de curcumina y gefitinib puede aumentar la eficacia de gefitinib y superar la resistencia a gefitinib en pacientes de cpcno con receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de tipo salvaje o mutaciones KRAS. El mecanismo específico puede estar relacionado con la degradación de la proteína receptdel factor de crecimiento epidérmico inducida por el proteosoma. BlyEt al.[4] encontraron a través de experimentos celulares que la curcumina y sus derivados RL66 y RL118tienen efectos inhibitsobre el adenocarcinoma de pulmón positivo para cinasa de linfoma anaplásico en CPCNP, y que actúan sobre blancos independientes senresistencia cruzada al crizotinib.

(2) efectos y mecanismos en el cáncer de estómago

Experimentos con diferentes líneas celulares de cáncer gástrico y una serie de experimentos con modelos animales de cáncer gástrico han confirmado que la curcumina y sus análogos tienen efectos de estrés antioxidante y quimiosensibilización, y puede inhibir la invasión, proliferación y metástasis de las células de cáncer gástrico a través de múltiples vías de señal en las vías mitocondependientes o no dependientes (Barati etAl.2019). Experimentos con células de cáncer gástrico (BGC-823) y un modelo de tumor gástrico de xenoinjerto de ratón encontraron que el derivado de la curcumina L6H4 puede inhibir la proliferación e invasión de las células de cáncer gástrico BGC-823 tanto envitro como in vivo (Mu etAl.2019). También usando células y ratones experimentos con modelos de tumores, los investigadores llevaron a cabo investigaciones relacionadas con el derivado de la curcumina WZ35 y encontraron que WZ35 puede inhibir la glucólisis mediante la inducde la producción de ROS y la regulación de la proteína asociada con el sí (YAP), una molécula efecde corriente abajo de la vía de señalización de hipo, y la activación de c-Jun n-quinasa terminal (JNK), lo que inhila la proliferación celular del cáncer gástrico y la promoción de la Apoptosis apoptosis[5].

Resultados de investigaciones recientes muestran que la combinación de la curcumina y sus análogos con la quimioterapia puede mejorar significativamente la eficacia de la quimioterapia del cáncer gástrico mediante la activación del factor nuclear -κB (factor nuclear, NF-κB) y upregulating el nivel de apoptosis, por lo tanto upregulating la sensibilidad de las células de cáncer gástrico a los fármacos quimioterapéuticos [6]. Además, Kim etAl.[7] informaron que la curcumina puede inhibir la formación de aductos de ADN inducidos por benzo[a] pirina al inhibir la expresión de enzimas metabólicas de fase I en el estómago de ratas, por lo tanto inhibidel daño al ADN y por lo tanto inhibide la carcinogégástrica inducida por benzo[a] pirina.

(3) efectos y mecanismos en los cánceres colorrectal, de hígado y de mama

Además del cáncer de pulmón y el cáncer gástrico más representativos, en el caso del cáncer colorrectal (cáncer colorrectal, CCR), las líneas celulares de cáncer colorrectal humano y los experimentos con modelos animales del CCR han demostrado las propiedades anticancerígenas In vivo e In vitro de la curcumina en el CCR (Pricci Et al.2020); Para el cáncer de hígado (cáncer celular hepático, CHC), en experimentos con células, la curcumina puede inhibir la estabilidad del factor inducible por hipoxia -1α (HIF-1α) por upregulnrf2 y glutatión, induciendo así la eliminación de ROS, que a su vez inhila la expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), en última instancia, exhibiendo un efecto protector sobre el CHC (Shao etAl.2019); Para el cáncer de mama, en experimentos celulares y modelos de ratones xenoinjerto y modelos de metápulmonares, el derivado de la curcumina WZ35 puede inhibiel crecimiento de células de cáncer de mama a través de la vía de señalización ROS-YAP-JNK. (Wang Wanget Al.2019).

3. El papel de la curcumina en varios sistemas

(1) la curcumina participa en el efecto protector del sistema cardiovascular

La aterosclerosis causada por la dislipidemia y la lesión por isquemia/reperinduexexógena son enfermedades comunes del sistema cardiovascular. La curcumina tiene los efectos de la reducción de lípidos en la sangre y la resistencia al estrés oxidativo, lo que sugiere su valor potencial de aplicación clínica en las enfermedades del sistema cardiovascular. En experimentos con células y ratones, el efecto protector de la curcumina en cardiomiocise puede lograr mediante la regulación de la vía Notch y la reducción de los niveles intracde ROS [8]. Además, Guan et Al.[9] confirmó que la curcumina puede reducir la disminución de la viabilidad celular H9C2 y promover la apoptosis indupor el ácido palmítico a través de la activación de la vía de estrés del retículo endoplásmico. Experimentos con animales han encontrado que la curcumina también puede regular la presión arteriAl.La curcumina puede reducir la presión arterial mediante la inhibición de la enzima convertide angiotensina y los niveles de angiotensina II en el cerebro (Kim Et al.2019).

Los ensayos clínicos han demostrado que la curcumina puede reducir la homocisteína y aumentar las concentraciones de HDL en hombres jóvenes obesos, mejorando así los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular relacionada con la obesidad (Campbell Et al.2019). Los ensayos clínicos también han demostrado que la curcumina puede mejorar significativamente el colesterol LDL, lipoproteína de muy baja densidad, y los niveles de triglicéridos de los pacientes aterosclercuando se toma por vía oral. Esto puede estar relacionado con el hecho de que la curcumina puede participar en el metabolismo de los lípidos, oxidde los lípidos, y los procesos de estrés oxidativo (Ding Xiujuan et al. 2020). El microembocoroncorony la reestenosis son complicaciones comunes de la intervención coronpercutánea. La curcumina puede inhibir la apoptosis de las células del miocardio y la respuesta inflamatoria mediante la supresión de la vía de señalización TLR4/MyD88/Fabricación en la cual:y la regulación de la expresión de factores inflaminflamfactor de necrosis tumoral - - (TNF- -) e interleucin-1 - (IL-1 -), y en última instancia protege contra la lesión miocárdica inducida por la arteria coronmicroemboen ratas [10]. Además, los experimentos con un modelo de la arteria caróde la rata han confirmado que la curcumina también puede prevenir la hiperplasia neointimal e inhibila reestenosis vascular postoper(Akhlaghi et al. 2019).

(2) el efecto protector de la curcumina y sus análogos en la lesión pulmonar aguda

Las enfermedades respiratorias como la lesión pulmonar aguda (ALI) y el síndrome de dificultad respiraguda son a menudo acompañados por una tormenta inflam, estrés oxidativo, e incluso infección bacteriana. La curcumina inhilos los tres procesos patológicos. Chai et al. [11] encontraron en un modelo de ratón ALI indupor la ligación cecal y punción que la curcumina puede regular el desarrollo de células TCD4+ inmaduras y su diferenciación en CD4+CD25+FOXP3+ Tregs, y en última instancia, ejercer efectos anti-apoptóticos, antiinflamatorios e inmunomodulmediante la promoción de la transformación de los macrófagos. Para el tratamiento de la ALI, además de la administración oral o intraperitoneal convencional de curcumina, la inhalación de la droga en combinación con un portador también puede ser utilizado. Kim et al. [12] combinla curcumina con un plásmido del gen heme oxigenas-1 con actividad antiinflam, y se utilizó la inhalación para administrar la mezcla a un modelo de ratón ALI a través de un portador de poliamidoamina (PamChol) vinculado al colesterol. Esto logró un efecto antiinflamatorio superior al de la administración convencional.

Además, Qian et al. [13] encontraron en una evaluación In vivo de la actividad antiinflamatoria de la ALI en ratones que la mayoría de los análogos sintéticos de la curcumina de dicarbonilo representados por DACs 5a27 y 5a28 pueden inhibieficazmente los niveles de TNF- - y IL-6 indupor lipopolisacári, bloquear la vía de señalización de la proteína quinasa activpor mitógeno (MAPK), activar NF- - B y ejercer un efecto antiinflamcontra la ALI. Además, experimentos con células y animales han encontrado que [14] curcuminC66análogo combinado con el inhibidor de JNK SP600125 puede inhibir la expresión de citocinas inflamatorias mediante la inhibide la fosforilación de JNK, es decir, inhibide la vía MAPK, en última instancia, el alivio de la respuesta inflamatoria yla reducción de la lesión pulmonar aguda inducida por instiación intratraal de lipopolisacárido. Una serie de efectos tóxicos causados por la ingestión de paraquat, incluyendo el estrés oxidativo, con frecuencia dañan gravemente la función pulmonar, lo que lleva A la ALI. Los experimentos han encontrado que la incubde curcumina reduce significativamente el nivel de ROS y la tasa de apoptosis de los fibroblanormales de pulmón pretratados con paraquat (WI-38VA13), que puede estar relacionado con la inhibición de la TXNIP/NLRP3 eje inflamatorio [15].

(3) efectos biológicos de la curcumina en las enfermedades neurológicas

La curcumina es el principal componente de un compuesto de la medicina tradicional China para el tratamiento de la depresión (LiChuanpeng et al. 2020), y ahora se cree generalmente que este mecanismo terapéutico puede estar relacionado con la regulación del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (eje HPA), Regulación del eje HPA); Se asocia con la desregulación de los neurotransmimonoamina como la dopamina y la serotonina, así como los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro; También se asocia con inflamación y desregulación de la vía inmune [16]. En un meta-análisis basado en ensayos clínicos, los investigadores dieron curcumina un cierto grado de reconocimiento como un tratamiento adyuvpara la depresión. Sin embargo, estos metanálisis también están limitados por el número y la calidad de las muestras, y la eficacia clínica de la curcumina debe ser evaluado más (Fusar-Poli et al. 2020).

En vista del efecto terapéutico anterior de la curcumina en las enfermedades neuropsiquiátricas, los ensayos clínicos actuales se han centrado en el estudio del efecto de la curcumina en el alivio de las complicaciones neurológicas, con el objetivo finalde lograr una alta tasa de curación. Un ensayo clínico confirmó que un suplemento continuo de nano-curcumina de 8 semanas fue superior al grupo de placebo en la reducción de los puntajes de depresión y ansiedad en pacientes con neuropatía periférica diabética (Asadi et al. 2019). En términos del mecanismo molecular de la intervención de la curcumina en la neuroinflamación, Zhang ZhangZhangZhanget al. [17] primero descubrió que la curcumina puede promover la transformación fenotípica de la microglia a través de la vía de señalización TREM2/TLR4/NF- − Bpara reducir la neuroinflamación. El estado de ánimo depresipuede conducir a una disminución en el umbral del dolor, y la curcumina puede aliviar los trastornos depresiy el dolor postoper, pero la relación y el mecanismo entre los dos aún no se han dilucidado. En términos de enfermedades neurodegenerativas, la curcumina puede inhibir el estrés oxidativo, la neuroinflamación y la apoptosis a través de la Nrf-2/TLR4/RAGE vía de señalización en indupor etanol In vivo e In vitro experimentos en ratones, mejorando así la neurodegeneración y la disfunción cognitiva [18]. La curcumina también puede quelar con metales pesados para inhibir el estrés oxidativo inducido por el plomo en el cerebelo de ratas, mejorando así la disfunción motora y cognitiva y la función neuronal [19].

(4) Curcumin's aliviar el efecto sobre el daño al tejido renal

La curcumina puede reducir significativamente el daño al tejido renal inducido por lipopolisacárido en un modelo de ratón de lesión renal aguda e inhibir la expresión de lncRNA PVT1. Por otra parte, este resultado puede estar relacionado con curcumin's inhibición de la vía de señalización PVT1/JNK/NF- → B [20]. Huanget al. [21] encontraron que la curcumina también puede aliviar la nefrotoxicidad de la lesión renal aguda inducida por cisplatino en ratones a través del eje miR-81a/PTEN. Además, los experimentos con modelos de células y ratones han confirmado que la curcumina puede reducir la lesión renal aguda séptica mediante la inhibición de la NF-κB y JAK2/STAT3 vías de señalización (Zhu et al. 2020). Además, los experimentos con las células RAW264.7 indupor lipopolisacáriencontraron que la curcumina puede inhibila lectina tipo C indupor macrófagos, manteniendo así el fenotipo de los macrófagos M1y en última instancia la reducción de la lesión renal aguda [22].

La curcumina también tiene un efecto beneficioso en la enfermedad renal crónica. La curcumina puede reducir la regulación de los niveles de ácido úrico en un modelo de ratón de la hiperuricemia inducida por oxonde potasio, además inhila la activación del inflammasoma NLRP3 por el ácido úrico y los niveles de IL-1β, y en última instancia, inhila la inflamación renal crónica causada por la hiperuricemia [23]. Li et al. [24] encontraron en un modelo experimental de ratón de cálculos renindupor glioxalato que la curcumina puede reducir eficazmente la deposición de cristales de CaOx y el daño relacionado al tejido renal a través de múltiples mecanismos, incluso el estrés antioxidante, anti-inflamación, anti-apoptosis, anti-fibrosis, y la inhibición del mecanismo de autofagia. Reducir la deposición de cristales de CaOx y el daño que acompaña al tejido renal. Sin embargo, en términos de investigación sobre los mecanismos moleculares relevantes, este experimento sólo ha descubierto preliminarmente que la curcumina ejerce su función anti-piedra al menos parcialmente a través de la vía de señalización Nrf2.

(5) Curcumin's efecto sobre el alivio del daño al tejido hepático

El mecanismo por el cual la curcumina alivíael daño patológico y fisiológico a los órganos digestivos (tales como el hígado y el páncreas) es complejo. La vía clásica está relacionada con la vía inmune mediada por citocinas inflamatorias y estrés oxidativo. La administración combinada de curcumina y Erzi Wan puede inhibir los niveles de citocinas inflamatorias (IL-4 y TNF- -) inducidos por Concanavalin A en ratones con hepatitis inmune, A la baja regular sus niveles séricos de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa, reduciendo así la inflamación y aliviel daño hepático patológico. El mecanismo específico puede estar relacionado con la inhibición de la vía de señalización Nrf-2 [25].

Luoet al. [26] llevaron a cabo un estudio más detallado de las vías moleculares en las que se encuentra Nrf-2. Encontraron que los dos metabolihidrolizados de la curcumina, tetrahidrocurcumina y octahidrocurcumina, pueden inhibir la actividad y la expresión de CYP2E y la activación de la proteína asociada a la ech1 similar a Kelch-like (Kelch-like ECH-associ- Proteína atada 1, Keap1) - factor nuclear relacionado con el factor 2 (nu- Vía del factor 2 relacionado con el factor 2, Nrf2), mejorando el daño hepático inducido por acetaminofenen ratones. La curcumina también puede aliviar la enfermedad del hígado graso no alcohen ratones causada por una dieta alta en grasas mediante la mejora de la función de la barrera intestinal, reduciendo las endotoxinas, tolllike receptor-4 (TLR4) y NF-κB inflamación [27]. Para el tratamiento de la esteatosis hepática no alcoh, a diferencia de Luo, Gheibi et al. [28] usaron la curcumina en combinación con ácido ursodesoxicólico y obtuvieron resultados de mejoría similares a los de la curcumina sola mediante experimentos en ratas. Sin embargo, esta terapia de combinación fue más efectiva que la curcumina o el ácido ursodesoxicólico solos.

4. Conclusión y perspectivas

La curcumina ejerce un efecto biológico positivo en diversos sistemas humanos y órganos a través de la mediación de múltiples vías moleculares. La curcumina puede regular los niveles de lípidos en la sangre, inhibir el estrés oxidativo, y regular la presión arterial, ejerciendo así efectos protectores tales como anti-apoptosis y anti-inflamación en los cardiomiociy los vasos sanguíneos. En el tratamiento de las enfermedades respiratorias representadas por ALI, la curcumina y sus análogos también juegan un papel inmunomodulador, además de anti-inflamatorio y anti-oxidante efectos del estrés. Para las enfermedades neurológicas, la curcumina se utiliza principalmente como una terapia adyuvpara aliviar los trastornos nerviy mentales.

Además, la curcumina también alivíael daño correspondiente a los tejidos del riñón y el hígado en las enfermedades uriny del sistema digestivo. Por lo tanto, la curcumina, que tiene muchas propiedades farmacológicas, tiene buenas perspectivas de investigación y aplicación. Sin embargo, la biodisponibilidad oral de la curcumina es relativamente baja. Por lo tanto, la actual investigación y desarrollo de fármacos que modifican la estructura de la curcumina, la detección de actividad de los análogos de la curcumina, derivados y metabolicon funciones similares, y el estudio de sus mecanismos de acción son de alto valor de investigación. Aunque los experimentos con células, experimentos con animales y ensayos clínicos han confirmado que el mecanismo de acción de la curcumina está relacionado con la interacción de múltiples vías, el mecanismo molecular específico de la curcumina en cada vía de señalización aún no se ha dilucidado en detalle. Además, todavía es necesario llevar a cabo experimentos de selección de concentración farmacocinética clínica con diferentes gradientes para una enfermedad específica en un sistema determinado y para un rango de edad determinado de pacientes con el fin de determinar el rango de concentración de uso seguro y efectivo de la curcumina. Este estudio proporciona una base teórica para el uso futuro de la combinación de la curcumina y como un medicamento biológico para el cuidado de la salud.

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