Estudio del ácido hialurónico y sus derivados

Ácido hialurónico (HA), también conocido comoÁcido ácido vítreoEs un tipo de mucopolisacárido ácido macromolecularlineal ampliamente distribuido en el cuerpo humano y el cuerpo animal. En 1934, el profesor Meyer de lununiversidad de Columbia aisló ácido hialurónico del cuerpo vítrede de cow's Eye, y luego Kendell et al. extrajerelácido hialurónico del caldo de fermentación en 1937. Después de años de investigación, las personas tienen un claro conocimiento de la estructura, propiedades y funciones del ácido hialurónico, y se ha aplicado en muchos campos como la belleza, productos para el cuidado de la salud, productos clínicos y farmacéuticos.

1 distribución del ácido hialurónico

El ácido hialurónico está ampliamente distribuido en la naturaleza, en el cuerpo, más de50% de ácido hialurónicoExiste en la piel, los pulmones y los intestinos. Además, también se encuentra en los tejidos intersticiales como el líquido sinovial, cartílago, cordón umbilical y la pared de los vasos sanguíneos. En los primeros estudios, la principal fuente de ácido hialurónico era el cordón umbilical. Actualmente, el ácido hialurónico puede ser extraído de tejidos animales, como los granos de pollos, el humor vítreo del ojo, cartílago cerebral, fluidos articulares, o fermentado por bacterias, como Streptococcus, Pseudomonas aeruginosa, etc. [1]. El método de fermentación de la producción de ácido hialurónico está reemplazgradualmente al método de extracción de tejidos debido a su bajo costo, materia prima abundante, fácil de producir a gran escala y alta calidad moleculardel ácido hialurónico obtenido.

En los últimos años, el más recienteResearch elhyalurronicÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido(en inglés)Tanto a nivel nacional como internacional se ha centrado en la optimización del proceso de fermentación, así como en la derivación y degradación del ácido hialurónico. Senembargo, la tecnología de fermentación en China no está madura, por lo que la extracción de tejidos todavía tiene un papel insustituible. Al mismo tiempo, la gente también está tratando de encontrar ácido hialurónico de otros organismos. China's los recursos marinos selgrandes en cantidad, baratos y fáciles de obtener, y los ojos de los peces selel desperdidel proceso de desarrollo pesquero, si se desechan, no sólo el desperdide recursos, sino también la eutrofización del cuerpo de agua, poniendo en peligro el medio ambiente ecológico. Senembargo, la extracción de ácido hialurónico de los ojos de los peces como materia prima no sólo puede lograr el efecto de la utilización de residuos y el desarrollo integral, sino también reducir el coste y satisfacer la demanda económica.

2 estructura y propiedades del ácido hialurónico

2.1 estructura del ácido hialurónico

Ácido hialurónicoEs el único mucopolisacárido no sulconocido hasta el momento, es un polímero polisacárido de cadena lineal recta formado por la disposición repetida de las unidades de disacárido, el ácido d-glucurónico y la n-acetilglucosamina están conectados por enlace glicosídico − -1,3 en cada unidad de disacárido, y las unidades de disacárido están conectadas por enlace glicosídico − -1,4. La molécula consiste de dos monosacáridos en una relación molar 1:1 [2]. La estructura del ácido hialurónico de diferentes fuentes organizativas es la misma, pero la longitud de la cadena de azúcar y la masa molecularseldiferentes, la masa molecular relativa es generalmente de 105-107, y el número de unidades de disacárido es de 300-1.100 pares [3].

2.2 propiedades del ácido hialurónico

El ácido hialurónico es generalmente un sólido blanco amorfo, incoloro e inodoro, celfuerte higroscopicidad, muy soluble en agua, insoluble en solventes orgánicos. El ácido hialurónico forma una columna espiral rígida de 200nm en el espacio, y el lado interior de la columna es fuertemente hidrofílico debido a los grupos hidroxilo; Al mismo tiempo, debido a la continua disposición direccional de los grupos hidroxilo, forma una región altamente hidrofóbica en elCadena molecular del ácido hialurónico[4]. Al mismo tiempo, debido a la orientación continua de los grupos hidroxilo, se forman regiones altamente hidrofóbicen la cadena molecular del ácido hialurónico [4]. El ácido hialurónico tiene una gran capacidad de absorción de agua, buena presión osmótica y viscoelasen solución acuosa, y su afinidad por el agua adsorbida es unas 1.000 veces su propia masa, por lo que es reconocido como un factor hidratante natural [5-6].

3 preparación de ácido hialurónico

Ácido hialurónicoSe puede preparar por extracción de tejido o fermentación. La fermentación no está limitada por la fuente de ácido hialurónico, tiene un alto rendimiento y bajo costo, y es fácil de formar producción industrial a gran escala senel riesgo de contaminación por virus patógenos de origen animal, por lo que se ha convertido gradualmente en un tema de investigación de gran actualidad. Senembargo, el método de fermentación está limitado por los altos requerimientos de equipo, alta inversión en la etapa inicial, gran volumen de caldo de fermentación y gran cantidad de bacterias y sus metaboli, y así, y el volumen de procesamiento y la complejidad del aislamiento del ácido hialurónico selmayores que el del método de extracción de tejido.

3.1 extracción de tejido

3.1.1 materias primas terrestres

La materia prima más utilizada para la extracción de tejidos es la corona de pollo, que suele triturarse directamente y luego se trata celacetona o etanol, y luego se extrae directamente con agua estéril o se calienta. Dong jovenKang[7] cortó en pedazos las coronas congelde pollo y repitió la precipitación de acetona varias veces, y después de secar, obtuvieron 80g de polvo seco de coronas de pollo y se extrajo 500mg de ácido hialurónico, con un rendimiento final de 0,6%. Wang Jian et al[8] utilizaron la enzima tripsina cruda doméstica para extraer coronas de pollo después de molido, y filtrcon 120 paño de filtro de malla y tierra de diatomeas a 60 ℃, mientras tanto, el efecto de la digestión de enzimas secundarias en la pureza yTambién se investigó la masa molecular del ácido hialurónicoEl rendimiento final de ácido hialurónico de las coronas de pollo fue de 0.4%~0.6%.

El cuerpo vítreo del ojo es otra fuente importante de ácido hialurónico, y en la etapa temprana, los globos oculares de los organismos terrestres como las vacas y las ovejas se utilizaron principalmente como la principal materia prima. Guo Yutao et al[9] utilizaron el cuerpo vítreo deBovinos bovinosLos ojos como materia prima, pelaron la piel exterior, quitaron el cristal, y obtuvieron el fluido vítreo corporal. Después de una serie de procesos de separación y purificación, la tasa de recuperación del ácido hialurónico final es del 79,5%.

3.1.2 recursos biológicos marinos

El ácido hialurónico extraído de organismos terrestres a menudo contiene algunas bacterias patógenas, lo que trae problemas de seguridad a los productos. Por lo tanto, el punto caliente de investigación actual es utilizar organismos acuáticos relativamente seguros como materia prima, de los cuales el más ampliamente utilizado es ojo de pez. El ojo de pez es un producto de desecho en el proceso de desarrollo pesquero porque es abundante, barato y fácil de obtener, y si se desecha, no sólo es un desperdide recursos, sino también propenso a causar eutrofización del cuerpo de agua, lo cual es perjudicial para el medio ambiente ecológico. Por lo tanto, la extracción de ácido hialurónico de los ojos de los peces como materia prima no sólo puede lograr el efecto de la utilización de residuos y el desarrollo integral, sino también reducir el costo de la extracción de ácido hialurónico [10]. Qin Qian'an et al. [11] descongelaron el ojo de calquid y despojaron el cuerpo vítreo, lo colocaron en acetona desengrasdurante 24 horas, se secó, trituró y luego se extrajo con solución de clorsódico 0,2mol /L. Después de la digestión de proteasa neutral, el finalRendimiento del ácido hialurónicoAlcanzó el 85.7% y la tasa de remode proteína alcanzó el 91.1%.

Yao Meiqin et al.[12] investigaron el efecto de la remoproteica por método de Sevage, precipitación de punto isoeléctrico (IEP) y ácido tricloroacético (TCA) después de obtener el extracto crudo de ácido hialurónico de ojos de calquid, y el contenido protedel método IEP contenía la menor cantidad de proteína, y el contenido protedel producto final fue de 3,06%, con el totalRendimiento de ácido hialurónico de 2.96%. Amagai et al.[13] obtuvieron ácido hialurónico de alta pureza mediante la disolución repetida de la precipitación CPCy la precipitación de alcohol con una solución de etanol al 95% que contenía acetato de potasio al 10%. Muradoa et al.[14] obtuvieron ácido hialurónico con una masa molecular de 2.000 kDa y una pureza del 99,4% mediante ultrafiltración y diálisis del extracto de ácido hialurónico del pez espada. Lu Jiafang [15] utilizó cromatode columna de diáe-sephadex A-25 para puriel ácido hialurónico de los ojos de calmar, y eluelucon agua destily 0,95mol /L de solución de NaCl paso a paso para obtener dos fracciones de ácido hialurónico, que representel 5,22% y 82,37% del volumen de la muestra, respectivamente.

Además de los ojos de los peces, otros organismos acuáticos también son ricos en ácido hialurónico. Sun Zhihua et al.[16] estudiaron la extracción de ácido hialurónico del moco de la locha, y los resultados mostraron que el extracto contenía ácido hexanedioico y ácido aminocaproico, y el análisis de espectroscopia infrarroja mostró que el extracto estaba en completo acuerdo con el patrón de exploración del estándar de ácido hialurónico. Nicola et al[17] obtuvieron por primera vez el ácido hialurónico del mejillón morado bivalvo molusco, y la pureza del ácido hialurónico alcanzó el 97% después de desengras, digestión enzimy resina de intercambio aniónico, etc. Giji[18] extrael ácido hialurónico con una masa molecular de 1.365 kDa del hígado de stingray, y los resultados analíticos mostraron que era de alta pureza y buena actividad antioxidante. En los últimos años, con la creciente demanda del mercado de ácido hialurónico, la producción de ácido hialurónico a partir de organismos acuáticos se ha convertido gradualmente en un tema importante en el desarrollo racional de los recursos marinos.

Además de los berberechos, ojos de pescado y loEl ácido hialurónico también se ha extraído de la piel de cerdoPiel de rana de bosque y membrana de cáscara de huevo [19-20].

3.2 preparación de ácido hialurónico modificado

El ácido hialurónico obtenido tanto por extracción tisulcomo por fermentación microbiana tiene las desventajas de pobre estabilidad, sensibilidad a la hialuronidasa ya los radicales libres, fácil degradación, corto tiempo de retención en el cuerpo, y falta de resistencia mecánica en el sistema acuoso, lo que limita enormemente la aplicación, por lo que es necesario modificarlo para mejorar su resistencia mecánica y propiedades antidegradación [21].

3.2.1 ácido hialurónico de enlace cruzado

elReticuldel ácido hialurónicoSe refiere a la reacción de reticulintermolecular entre ácido hialurónico y agente de reticulcon grupos funcionales relevantes, o la reacción de reticulintramolecular con agente de reticulcomo catalizador, para obtener la estructura de malla molecular con diferente grado de reticul, lo que resulta en el crecimiento de la cadena molecular del ácido hialurónico, el aumento de la masa molecular media, la mejora de la viscoelas, el debilitamiento relativo de la solubilidad en agua, Yel aumento de la resistencia mecánica [22-23]. Los métodos de reticulcomúnmente utilizados incluyen el reticulde hidrazida, reticulde disulfur, reticulde polietilenglicol, reticulde aldehído y reticulde carbodiimida.

(1) reticulde hidrazida: los compuestos de hidrazida pueden ser utilizados como agentes reticulpara modificar geles fluibles en geles quebradibles y mecáduros, y el agente reticulmás comúnmente utilizado es la dihidrazida adipica (ADH), que se utiliza para producir derivados estables HA-ADHdel ácido hialurónico en presencia de una gran cantidad de dihidrazida adipica. Xu et al. [24] prepararon las películas de gel HA-ADH químicamenteÁcido hialurónico modificadorMoléculas que usan ADH como agente reticul. La película reticulse disolvió en el buffer, y la solubilidad fue menor que antes de la reticul, y la estabilidad fue mejorada.

(2) Enlace cruzado de carbodiimida: la carbodiimida (EDC) puede reaccionar con elGrupo carboxilo del ácido hialurónicoEn solución ácida para formar compuestos de n-acilo urea, y luego añadir diferentes carbodiimidas para formar derivados reticulcon buena estabilidad, alta rigidez, alta biodensidad y alta resistencia a la degradación de la enzima del ácido hialurónico [25]. Lai et al.[26] investigaron la biocompatibilidad del gel de ácido hialurónico reticulcon SAE en la cámara anterior del ojo de ratón y los resultados mostraron que, en comparación con las membranas reticulcon glutaraldehí, estas membranas de gel eran más biocompatibles con el ojo y tenían una resistencia a la tracción más alta.

(3) reticulde sulfona: el rápido cross-linking de divinilo sulfona (DVS) con el grupo hidroxilo del ácido hialurónico a temperatura ambiente dio lugar a geles con diferentes propiedades. El grado de reticuldel gel se puede cambiar controlando elConcentración de ácido hialurónicoMasa molecular, valor de HA/DVS y pH del medio reactivo. Wang Yanguo et al[27] obtuvieron geles DVS-HA mediante el cross-linking DVS a temperatura ambiente, y utilizaron la precipitación de etanol para eliminar el DVS residual, y finalmente hicieron polvo seco de ácido hialurónico reticul.

(4) fotoreticul: la fotoreticultiene las ventajas de reacción rápida, buena reproducibilidad y disolvente no tóxico, que es muy adecuado para la preparación de hidrogel de ácido hialurónico. Luo Chunhong et al.[28] usaron metacrilato de glicidilo (GMA) para modificar químicamente el ácido hialurónico, y luego lo reticulpara formar hidrogel bajo radiación. Los resultados mostraron que al aumentar el grado de sustitución de GMA del ácido hialurónico, la densidad de reticuldel hidrogel podría aumentar, lo que llevó a tamaños de poros más pequeños, propiedades mecánicas mejor, y una tasa de degradación más lenta del gel. En el estudio posterior, Luo Chunhong construyó un hidrogel de ácido hialurónico de doble enlace cruzado autoreforzado. En primer lugar, se prepararon microesferas de ácido hialurónico con diferentes densidades de reticulmediante la polimeride microemulde de fase reversa (reticulprimario), y luego se modificcon metacride de glicidilo (GMA) para introducir dobles enlaces reactivos, y luego se utilizó la cadena molecular de ácido hialurónico modificado por GMA como fase base y las microesferas modificadas como fase de refuerzo, y luego se realizó el reticuldos veces bajo radiación ultravioleta, resultando en un auto-reforzadoÁcido hialurónico de doble reticul.Hidrogel con estructura de doble reticul. Este tipo de hidrogel mejora la resistencia mecánica del ácido hialurónico y prolonga el tiempo de liberación sostenida de proteínas [29].

2.2.2 ácido hialurónico no cruzado

(1) esterificación:La esterificación del ácido hialurónico incluye hidroxiloLa modificación y carboxilo, es decir, el grupo hidroxilo en la estructura del ácido hialurónico sufre esterificación con ácidos o anhídridos, o el grupo carboxilo reacciona con alcoho, fenoles, epoxidos, o hidrocarburos halogenados para formar derivados esterificados. Vázquez et al. [30] impregnhialuronato de sodio en ácido en una resina de intercambio catiónico, añadió hidrde tetrabutilamonio a la neutralidad, congely secado el ácido hialurónico, lo disolen en dimetilsulfóxido anhidro (DMSO), y añadió p-clorometilestireno para obtener el compuesto éster HA-VB. Este compuesto puede ser cruzado bajo la acción de la luz ultravioleta.

(2) Modificación del injerto:Reacción de injerto de ácido hialurónicoImplica el injerto de pequeñas moléculas o polímeros en la cadena principal del ácido hialurónico. Oldinski et al[31-32] prepararon un biomaterial para la reparación del tejido óseo por copolimerien injerto de ácido hialurónico con polietileno de alta densidad (HDPE). Palumbo et al. [33] preparuna sal de tetrabutilammonide baja masa molecular de ácido hialurónico (HA-TBA), y luego reaccioncon ácido polilácactivado por nh(PLA-NHS) en dimetilsulfóxido para obtener el copolímero de injerto HA-PLA.

(3) modificación hidrofóbica:El ácido hialurónico es altamente hidrofílicoA menudo existe en forma de sal de sodio, y es insoluble en la mayoría de los disolventes orgánicos, por lo que es difícil modificarlo o combinarlo con muchas sustancias hidrofóbicas. Pravata et al.[34] modificaron el hialuronde sódico con bromuro de cetilamonio (CTA-Br) para obtener CTA-HA hidrofóbico y luego injerto de poli (ácido lác) (COL-OLA), que se terminó con clor, a ácido polilácactivado (PLA-NHS) en dimetilsulfóxido del SNS. (luego COL-OLA fue injeren CTA-HA en dimetilsulfóxido para obtener el derivado degradable CTA-HAOLA, que puede ser más auto-ensamblen solución acuosa para formar un hidrogel.

4 aplicación de ácido hialurónico

Es bien sabido que el ácido hialurónico ha sido ampliamente utilizadoEn cosméticaOftalmología y cirugía de articulaciones debido a sus propiedades fisicoquímicas únicas. Cabe señalar que el efecto del ácido hialurónico está estrechamente relacionado con su masa molecular, que varía según la finalidad de uso. Ácido hialurónico de alta masa molecular tiene un buen efecto hidratante y lubricy se utiliza principalmente en oftalmología o cirugía de articulaciones; El ácido hialurónico de masa molecular media tiene un buen efecto de liberación lenta y se utiliza a menudo en cosmética y antiadherpost-quirúrgica; El ácido hialurónico y de pequeña masa molecular tiene efectos antitumorales, inmunomoduladores y promotores de angiogénesis [35].

4.1 aplicaciones del ácido hialurónico de alta masa molecular (HMWHA)

4.1.1 tratamiento de enfermedades articulares

El ácido hialurónico es el principal componente del cartílago articular y del líquido sinovial. En la osteoartritis, artritis reumatoide y otras artritis infecciosas yno infecciosas, la concentración y la masa molecular del ácido hialurónico en el líquido sinovial se reducen, y el cartílago se degrada y destruye, lo que conduce a la disfunción fisiológica de las articulaciones [36]. Por lo tanto, en el tratamiento de las enfermedades articulares, ácido hialurónico puede ser complementpara restaurar la función de lubricdel líquido sinovial y promover la reparación de las articulaciones, y el efecto deÁcido hialurónico de alta masa molecularEs mejor que la del ácido hialurónico de baja masa molecular.

Según Ji[37], inyecciones intraarticulares regulares de 1% exógenoÁcido hialurónico de alta masa molecularNo sólo puede aumentar el contenido de ácido hialurónico en la cavidad intraarticular, sino que también actúa como un líquido sinovial para proteger el cartílago articular de desgaste y deterioro y frenar la degeneración del cartílago articular. Fu Lifeng Fu [38] comparó la eficacia de Synvisc (− − −) e Hyalgan (− − −) con una masa molecular relativa de 6 − 106-7 − 106 en la osteoartritis de rodilla de conejo, y los resultados mostraron que el grado de daño al cartílago de rodilla en el grupo Synvisc fue menor que en el grupo Hyalgan. Los resultados mostraron que el grado de daño del cartílago en la articulación de la rodilla del grupo sinvisc fue menor que el del grupo Hyalgan, y el efecto protector de sinvisc fue más fuerte y el efecto terapéutico fue mejor.

4.1.2 aplicaciones oftálmicas

elEstructura reticular del ácido hialurónicoVaría según su masa molecular. Comparado con el ácido hialurónico de baja masa molecular, el ácido hialurónico de alta masa molecular forma una estructura reticular más completa, por lo que su viscoelases mayor, la hidrofiliy la lubricson mejores, y puede estabilizar la película lagrimal, evitar que la córnea se seque, reducir la fricción de los tejidos oculares, y aliviar el síndrome del ojo seco. Puede estabilizar la película lagrimal, prevenir la sequedad de la córnea, reducir la fricción de los tejidos oculares y aliviar el ojo seco. Cuando se combina con fibronectina, puede promover la conexión y extensión de las células epitelicorney acelerar la cicatride las heridas corneales [39].

Además, el ácido hialurónico de alta masa molecular puede prevenir adherencias postoper[40-41], y tiene el efecto de liberación lenta de fármacos [42].

4.2 aplicación de ácido hialurónico de baja masa molecular (LMWHA)

Actualmente,Ácido hialurónico y sus derivadosComo un sistema de administración de fármacos es un tema de investigación, que se basa en el hecho de que el ácido hialurónico puede unirse a algunos receptores específicos en la superficie celular, por lo que su uso como un transportador de fármacos puede mejorar la focde los fármacos, yal mismo tiempo prolongar la duración de la acción del fármaco in vivo, mejorar la biodisponibilidad, y mejorar la eficacia terapéutica. Comparado con el ácido hialurónico de alta masa molecular, el ácido hialurónico de baja masa molecular tiene las propiedades de baja visco, anti-tumoral y activación de células inmun, por lo que se utiliza a menudo como un portador de fármacos.

4.2.1 nanopartículas de ácido hialurónico

Choi et al [43]Se utilizó ácido hialurónicoPara producir nanopartículas. Tras la administración sistémica a ratones portadores de tumores, las nanopartículas de ácido hialurónico pudieron circular en la sangre durante 2 días y acumularse selectivamente en el sitio del tumor. Además, las nanopartículas de ácido hialurónico pueden ser modificadas con hidrofobicidad, o convertirse en nuevos copolímeros y derivados de injerto para cambiar el tamaño de las partículas y la capacidad de carga del fármaco y mejorar la capacidad de selección. Se demostró en [44] que después de la administración sistémica de nanopartículas de ácido hialurónico, usualmente se acumulan primero en el hígado, pero las nanopartículas de ácido hialurónico polietilenglicol pueden reducir efectivamente este fenómeno, yal mismo tiempo, su tiempo de circulación en la sangre se incrementó significativamente, y su efecto de acumulación en el sitio tumoral fue 1,6 veces mayor que el de las nanopartículas de ácido hialurónico no modificadas.

4.2.2 ácido hialurónico modificado portadores lipídicos

El liposoma es un portador ampliamente utilizado en el sistema de administración de fármacos, que tiene una liberación lenta, objetivo y biocompatibilidad. Si se unen con glicoconjugcomo el ácido hialurónico, pueden alcanzar el objetivo de forma más efectiva, pero el ácido hialurónico unido debe tener una masa molecular bajaoligosacáridosDebido a que el ácido hialurónico de alta masa molecular tiene alta visco, lo que afecta las propiedades reológicas del fármaco [45].

Yang Xiaoyan [46] preparó los portadores de nanolípidos de paclitaxel (PTX-NLC), y luego adsorel ácido hialurónico con masa molecular relativa de 300.000 y 1.000.000.000 en la superficie de PTX-NLC por adsorde carga para obtener el objetivo activo de los portadores de nanolípidos de paclitaxel modificados con ácido hialurónico (HA-NLC), respectivamente. Los resultados mostraron que el uso de relativamenteÁcido hialurónico de baja masa molecularPodría producir un portador más estable. Los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos in vivo mostraron que el HA-NLC tenía mejor efecto supresor tumoral in vivo que el paclitaxel inyectable Taisu ®, y prolongó el tiempo de circulación del fármaco in vivo y redujo la toxicidad cardíaca y renal. Al mismo tiempo, la eficacia total del objetivo de HA-NLC en el tumor se incrementó en cerca de 1,4 veces, y el objetivo activo del tumor era evidente. Zhang Wenqiang[47] primero degradó el ácido hialurónico macromolecular y obtuvo ácido hialurónico con masa molecular relativa de 150.000 ~ 200.000, y luego preparó el ácido hialurónico liposoma por el método de evaporen fase reversa e investigsu perme, lo que proporcionó la base teórica para el ácido hialurónico para ser utilizado en cosméticos con liposoma como un portador.

4.2.3 acopldel ácido hialurónico y los fármacos

El grupo carboxilo, grupo amoníaco y reduc.Final del ácido hialurónicoPuede ser amidado y esterificado y acoplcon fármacos antitumorales para formar un cuerpo de acoplde fármaco, que puede prolongar el tiempo de retención del fármaco anterior en el cuerpo y mejorar la solubilidad en agua del fármaco y el objetivo del tumor. Xin Dingtui [48] diseñó un nuevo tipo de sistema precursor de paclitaxel, un medicamento contra el cáncer que usa ácido hialurónico de baja masa molecular como portador. La leucina, la fenilalanina yla valina se utilizaron como brazos ligantes para unirse a las moléculas del fármaco, y luego se vinculcon el ácido hialurónico con una masa molecular de 9.800 Da, lo que resultó en un gran aumento en la masa molecular del fármaco original, y por lo tanto la solubilidad en agua se vio afectada, y paclitaxel's aumentó la solubilidad, con un buen efecto destructivo de las células y un valor de IC50 más bajo que el del fármaco original. Galer et al[49] utilizaron un acoplaci-paclitaxel hialurónico en un modelo tumoral de ratón de carcinoma de células escamdel cuello (SCCHN), que inhiefectivamente el crecimiento tumoral y aumenta la tasa de supervivencia de los ratones en comparación con la de la inyección pura de paclitaxel. Ding Baoyue et al.[50] usaron ácido hialurónico (MW = 150 000) para modificar los compuestos de Unión de doxorrubicina (DOX) y poliamide-amina para formar un sistema de administración de fármacos nanoportadores de polímero dendrítico que podría aumentar significativamente la captación intracdel fármaco en comparación con la solución de doxorrubicina, yal mismo tiempo promover la entrada de doxorrubicina en el núcleo de las células diana, lo que podría mejorar aún más la eficacia terapéutica.

4.2.4 ácido hialurónico nanogeles

Los nanogeles suelen ser partículas de hidrogel compuestas de redes polimérireticulquímica o físicamente, que pueden ser utilizadas como un nuevo tipo de portadores de fármacos debido a su alta capacidad de carga y estabilidad. Jieying Ding [51] investigó el efecto de la masa molecular del ácido hialurónico sobre el ácido hialurónico sulfhidrilado en la preparación de ácido hialurónico sulfhidrilado — poli (alcohol vinílico) multicapa portador de película de hidrogel. Los resultados mostraron que el total de grupos sulfhidrilo y enlaces disulfurunidos a la cadena del ácido hialurónico disminuyeron con el aumento de la masa molecular, lo que podría atribuirse al hecho de que el mayor peso molecular del ácido hialurónico y la cadena molecular más larga hicieron más difícil para los grupos sulfhidrilo libres formar enlaces disulfuro. Duceppe et al.[52] utilizaron quitosano con ultra-baja masa molecular para hacer un nuevo tipo de nanogel con ácido hialurónico. Duceppe et al. [52] usaron quitosano de ultra baja masa molecular y ácido hialurónico para hacer un nuevo tipo de nanogel. Al mezclar quitosano y ácido hialurónico en una proporción 4:1 con una masa molecular de 5 kDa y 64 kDa respectivamente, se obtuvo un gel con un tamaño medio de 146 nm. Estudios posteriores mostraron que la tasa de transfección de ADNencapsuladoGel de ácido hialurónico de chitosan.Se podría aumentar del 0,7% al 25% en las mismas condiciones.

4.2.5 microesferas de ácido hialurónico

Li Dan et al[53] preparadoHialuronato de sodioMicroesferas por el método de emulsificacióncross-linking, que redujo la tasa de liberación del fármaco, prolongel tiempo de liberación del fármaco y mejoró la biodisponibilidad a través del esqueleto insoluble de microesferas. Liang Henglun et al.[54] concluyeron que el ácido hialurónico como único portador del fármaco tiene las siguientes deficiencias: el ácido hialurónico de baja masa molecular es fácilmente retenido y metabolizado por el hígado y es difícil alcanzar los tejidos diana; El ácido hialurónico de alta masa molecular no tiene un objetivo activo debido a la pérdida de citotoxicidad mediada por el receptor. Por lo tanto, Liang Henglun et al. [54] utilizaron hialuronato de sodio de bajo peso molecular, junto con quitosano para preparar una especie de ácido hialurónico — quitosano acoplmicroesferas (DTX-HACTNPs) con un tamaño medio de partícula de 228 nm, con la esperanza de mantener la propiedad de acción activa de la droga ácido hialurónico y superar las otras deficiencias, Yel ensayo MTTdemostró que las microesferas acopladas al ácido hialurónico podrían reducir la citotoxicidad no selectiva y mantener la propiedad de objetivo activo del fármaco a través de la propiedad de objetivo activo.

El ensayo MTT mostró que elHialurronic acid-coupledDrug microesferas(en inglés)Podría reducir la citotoxicidad no selectiva y mantener la actividad antitumoral del fármaco a través de un objetivo activo. De manera similar, Zhou Panghu et al[55] mostraron que las microesferas de ácido hialurónico y quitosano podrían inhibir significativamente la actividad de la sintasa de óxido nítrico induinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduen condrocitos osteoartríin in vitro, evitando la producción de NO excesivo, inhibiasí la destrucción del cartílago articular y Protea los condrocitos.

4.2.6 nanoemulsión de ácido hialurónico

Las nanoemulsiones son buenas portadoras para la administración transdérmica de fármacos debido a su pequeño tamaño de partícula, alta permetransdérmica y alta capacidad de transporte de fármacos. Gao Yuanyuan et al.[56] usaron ácido hialurónico con una masa molecular de 10 a 110 K como transportador y prepararon un nanotransportador de ácido hialurónico encapsulado (MD-CPT) de 10,11- metilenedioxycamptothecin (MD-CPT) por el método de microemulsión, que tenía una eficiencia transdérmica significativamente más alta y una mejor eficacia del fármaco en comparación con la solución de etanol MD-CPT. Kong et al.[57] prepararon nanoemulsiones de O/W/S mediante la modificación del ácido hialurónico, en el que el diclorometano era la fase de aceite, HA-GMA era la fase acuosa, y Tween-80 y Spectra-20 se utilizaron como surfacactivos. Las nano-emulsiones tenían bajaProteínas proteínasLa dispersión, distribución uniforme, y el tamaño de partícula más pequeño fue de 39,7 nm, que era un buen portador para los fármacos lipofílicos.

4.2.7 otras aplicaciones

Zhang Jinxiang et al.[58] lo encontraronÁcido hialurónico de molécula pequeñaDegradado por HMW- HA podría activar las principales células inmunes en el hígado, las células de la enfermedad, y promover la secreción de factores pro-inflamatorios, que desencadenla respuesta inflamatoria, mientras que la alta masa molecular del ácido hialurónico no tenía esta función. El ácido hialurónico de baja masa molecular también puede actuar como una molécula endógena de señalización de peligro para mejorar la respuesta inmune humorala antígenos HAV inactiv, y por lo tanto también puede usarse como adyuvinmune [59].

5 mercado del ácido hialurónico

Con respecto al ácido hialurónico farmacéutico, el número de personas que sufren enfermedades como la osteoartritis de rodilla ha aumentado en 4 millones entre 2000 y 2010, lo que ha propiciun rápido crecimiento de la demandaÁcido hialurónico como suplemento viscoelástico. En Canadá, el mercado ortopédipasó$13 millones sólo en 2012. En Japón, el mercado para el ácido hialurónico para el tratamiento de la rodilla se valora en más de$5 millones, y hay una demanda creciente de nuevas opciones de tratamiento. Debido al envejecimiento acelerado de la población mundial y la creciente investigación sobre el ácido hialurónico en la medicina, el uso del ácido hialurónico como un medicamento antiinflamatorio no esteroide, etc., también ayudará a ampliar el mercado para el ácido hialurónico en la medicina [60].

6

Con la mejora del nivel de vida,Salud saludCada vez es más importante para la gente, y el potencial de desarrollo del mercado del ácido hialurónico en China está aumentando. China tiene una larga costa y ricos recursos marinos, pero cada año se genera una gran cantidad de residuos en el proceso de producción y procesamiento, lo que no es solo un desperdide recursos, sino también una gran presión sobre el medio ambiente. El uso de recursos marinos baratos y fácilmente disponibles para extraer ácido hialurónico no sólo reduce los costos de producción, sino que también reduce el impacto de los residuos de procesamiento en el medio ambiente, y abre el camino para el desarrollo de productos de alto valor añadido.

referencia

[1]Eun Ju Oh,Kitae Park,Ki Su Kim,et al.Target specific yLong acting   Entrega de Proteína, péptido y nucleótidos terapéutica usando hialurónico  Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido  Derivados.  revista Of Controlled Release,2010,141 :2-12.

[2]Cui Y,Duan Q,Li YH. El progreso de la investigación en ácido hialurónico. Universidad de Chang chun de ciencia y tecnología,2011,34 (3) : 101 — 106.

[3]Meng FT,Tan C Y,Liu FJ,et al. características, preparación Y aplicación de ácido hialurónico. Productos químicos finos y especiales, 2012,20(5) : 17-22.

[4]Song L,Wang T F. Investigación actual del ácido hialurónico. revistadeShan Dong Polytechnic Universidad,2012,26(2) : 15-18.

[5]Pan H M. Investigación actual del ácido hialurónico. Si Chuan Food yfermentación,2003,1 (39) : 5-9.

[6]Liu H,Liu A J. Productos de Cosméticos hialurónicos Ácido. Enseñanza de la química,2012,11 :72-75.

[7] el Dong joven Kang. Extracción de Ácido hialurónico de Peine de Gallo Caracterización utilizando fraccionamiento de flujo de campo a flujo (FlFFF) coupled con  multiángulo  luz dispersión (males).Journal de separación Ciencia,2010,33 (22) : 3530 — 3536.

[8]Wang Wang J,Xie  Z,Wang  Q. el  Optimización optimización  de el  Producción industrial condiciones  de  cockscomb  hialurani  Ácido. Chinese revistadebiobiomédicaPharmaceutics,2011,32(6) :472-475.

[9]Guo Y T,Chen B,Jiang Y R, et al.un nuevo método de purificación De hialurónico Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido desde Bovinos bovinos vítreo Cuerpo. Sobre multa  Químicos, 2008,25 (3) : 246-259.

[10]José Antonio Vázquez,Isabel Rodríguez amado,María Ignacia Montemayor. condroitina Sulfato, hialurónico Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido y Quitina / Producción de quitosano usando marina Residuos residuos Fuentes: características, Aplicaciones y procesos ecológicos: una revisión. Drogas marinas, 2013,11 :747-774.

[11]Qin Q A,Zhou X M,Li J R. Estudio sobre la hidrólienzimde hialurónico Ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos Primaria primaria primaria  Extractos extractos extractos desde  calamar Ojos. ciencia And Technology deFood Industry,2009,30(1) : 214-216.

[12]Yao M Q,Chu JJ,Chen XE. Estudio sobre la tecnología de extracción De ácido hialurónico de squid eyes. Ciencia y tecnología de la alimentación, 2009,34(3) : 241-244.

[13]Amagai I,Tashiro Y,Ogawa H.Improvement de Procedimiento de extracción para hialuronan desde pescado El globo ocular. y el Caracterización molecular. Fisheries Science,2009,75 (3) : 805-810.

[14]Muradoa M A,Montemayora M I,Cabo M L,et al.Optimization Proceso de extracción y purificación de ácido hialurónico de pescado Globo ocular. La comida y bioproductos Procesamiento,2012,90 (C3),491 — 498.

[15]Lu J F. estudios on  el Extracción, degradación Y bioactivos de hialurónica Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido desde  calamar Ojos. Ningbo: Ningbo  University, 2010.

[16]Sun ZH,WangJJ. Estudio sobre la preparación y las propiedades fisicoquímicas del ácido hialurónico en el mucílago de Loach. Pharmaceutical Biotechnology,2001,8 (1) :42-44. [17]Nicola Volpi, francesmaccari. Depuración y caracterización de aguas   hialurónica    Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido    desde     el    Moluscos moluscos    biválvula    Mytilus galloprovincialis. Biochimie,2003,85 :619-625.

[18]Giji Sadhasivam. Aislamiento y caracterización del ácido hialurónico del hígado de marinos Stingray Aetobatus narinari. International Journal deBiological Macromolecules,2013,54:84-89.

[19]Nakano T,Ikawa N,Ozimek L. Extracción de glucosaminoglicanos de la cáscara de huevo de pollo. Avícola ciencia,2001,80 :681-684.

[20] Katarina Vulganova, Eva Urgeova. Extracción de extracción De hialurónico Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido desde Cácáde de huevo  Membranas. Current  opinión  in   Biotechnology, 2013,24(1) : S106.

[21]Wu L J,Luan T,Zhang F. Avances en la modificación biomédica y funcionalización del ácido hialurónico. Investigación y desarrollo de productos naturales,2012,24:1690-1695,1679.

[22]Xu J,Ai L,Bai H Y,et al.progreso de la investigación del ácido hialurónico modificado. Polímeros polímerosBulletin,2011,2 :78-84.

[23]Wang J Q. modificación funcionalización de hialurónica  Ácido. Wuxi: universidad Jiangnan,2013.

[24]Xu X,Lu M Q,Ye W X,et al.Synthesis y Caracterización caracterización caracterización de Cross-linking hialuronic Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidofilm porADH (en inglés). Guangdong Chemical, 2012,39(2) :47-48.

[25]Yang H,Xiong W Y,Ying G Q,et al.desarrollo de la preparación Y aplicación de hialuronan reticul. Chemical Industry yingenieríaProgress,2006,25 (12) : 1410-1414.

[26]Lai J  Y. Ocular biocompatibilidad De carbodiimida  cruz Hidrogeles de ácido hialurónico Unidos para portadores de hojas de células. Journal deBiomaterials Science,2010,21:359-376.

[27]Wang Y G,Fu J G,Guo L B. Estudio sobre la preparación de enlaces transversales sodio Gel de hialuronato. Tecnología y Desarrollo de Industria química,2011,40(9) : 8-9.

[28]Luo C H,Zhao J H. Preparación y propiedades del hialuronicÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidoreticulligero   Hidrogeles.  Polymer     materiales   ciencia    E ingeniería,2011,27 (7) : 163-166.

[29]Luo C H. Fabricación y propiedades del hidrogel hialurónico autoreforzado  con   a    Doublecrosslinked    Red. Jinan: Universidad Jinan,2013.

[30] Vázquez  C   P,Boudou  B. los demás  V,et  al.variación  La rigidez de la película de polielectrolito por fotoreticul: una nueva forma de controlar la adhesión celular. Langmuir,2009,25 (6) : 3556-3563.

[31]Oldinski R A. Síntesis y Caracterización caracterización caracterización Del hialuronan - el polietileno copolímeros para biomedical   Aplicaciones. J  Biomed Mater Res,Part B: Appl Biomater,2010,94:441-446.

[32]Oldinski  R   A,et  al.dinámico   Mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos  análisis   y biomineralización  de  hialuronan-polyet-hylene   copolímeros   para Uso potencial en reparación de defectos osteocondrales. Acta Biomater,2010, 7:1184-1191.

[33]Palumbo F  S,Pitarresi G,Mandracchia D,et nuevo Injerto de copolímeros de ácido hialurónico y ácido polilác: síntesis y caracterización. Carbohyd Polym,2006,66(3) : 379-385.

[34]Pravata L,Braud C,Boustta M,et al.New amphiphilic lactic Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidooligomer-hyaluronan Conjugados: síntesis  y  Caracterización fisicoquímica. Biomacromolecules,2007,9(1) : 340-348.

[35]Hang Y   Panes y piezas sueltas Y   M,Xu J. investigación on  el función y aplicación of  hialurónica Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido con Diferentes pesos moleculares. Diario chino de diálisis y órganos artificiales,2010,21 (4) : 22- 25.

[36]Ling P X, él Y  L,Zhang Q. Efecto de la Ácido hialurónico en el tratamiento de la osteoartritis. Food yDrug,2010,21 (4) : 22-25.

[37]Ji XM. Inyección de hialuronato de sodio para la reparación del cartílago Articular en artritis traumática de rodillas de Rabit: un estudio Experimental. Shijiazhuang: Hebei Médico … … … … … … … … … … … … …University,2011.

[38]Fu L F. Observar y analizar la eficacia en el tratamiento de conejo Artrode rodilla con diferente peso molecular ácido hialurónico. Zhejiang Medical Journal,2008,30(4) : 340-341.

[39]Ling P X,Zhang T   M,Li Q. el Progresos progresos De aplicación  And Research of hialurónica(en inglés) Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido in  el oftalmología Drogas. Remedios chinos y clínicas,2004,4(9) : 697-699.

[40]Hu H Z,Sun J G,Pu G M,et al.efecto clínico observación del ácido hialurónico en la prevención abdominal Cavidad cavidad Y operación de la pelvis postoper Adhesión. China moderno Doctor,2013,10

(51) : 147-149.

[41]Lou D  B. Protección protección flexor tendon desde  adhesión  by   Hialuronato de sodio productos con  diferentes  molecular  Peso. Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy,2002,19(4) : 334-336.

[42]Li Q. Estudio del mecanismo de acción del hialuronato de sodio como departamento médico   of    oftalmología   Drogas. Jinan: Universidad de Shandong,2006.

[43]Choi K Y,Chung H,Min K H,etal.hialurónicaautoensambl. Nanopartículas de ácido para dirigir el tumor de forma activa. Biomateriales,2010, 31 (1) : 106-114.

[44]Ki Young  Choi,Kyung Hyun Min,Hong Yeol Yoon,et Al.

(ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex  of   hyaluronic   acid    nanopartículas  mejora  Objetivación tumoral in vivo. Biomaterials,2011,32:1880-1889.

[45]Lou Q,Qian H,Wang  F  S. Progreso de la investigación Hialuronen en el tratamiento dirigido al tumor maligno. Chinese Journal of biomedical Pharmaceutics,2008,29(5) : 359-361.

[46]Yang X Y. el estudios on  hialurónica Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido  revestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevesti Paclitaxel cargado    nanoestructur    lípidos     Transportistas. Jinan:  Universidad de Shandong,2012.

[47]Zhang W Q. estudio on  La preparación de Lmwha que contiene liposoma and  percupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercu in  Vitro. Guangzhou: sur  Universidad China de tecnología,2010.

[48]Xin D C. Estudio sobre el autoensamblácido hialurónico → Paclitaxel Drug Delivery System. Changsha: universidad de Hunan,2010.

[49]Galer C E,Sano D,Ghosh S C,et al.ácido hialurónico — paclitaxel inhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibi crecimiento humana escamescamescamescamescamescam célula Carcinomas carcinomas De la cabeza and  cuello A través de un mecanismo mediado por ácido hialurónico. Oral Oncol,2011,47 (11) : 1039-1047.

[50]Ding B Y,Lv Z  L,Zhu Q F,et alhialurónico Ácido modificado Doxorrubicina PAMAM nanopartículas para superar el cáncer multi-fármaco Resistencia. Chinese Pharmaceutical Journal,2013,48 (22) : 1933- 1937.

[51]Ding J Y. Ácido hialurónico tiolado/Alcohol polivinílico hidrogel multicapa  Membrana membrana   transportista   para   Proteínas proteínas    drogas   para   Administración Oral. Shanghai: universidad Fudan,2010.

[52]Duceppe N,Tabrizian m.factores influencia el Eficiencia de transfección de ultra baja Peso molecular Chitosan/hyalurronic (en inglés) Nanopartículas de ácido. Biomaterials,2009,30(13) : 2625-2631.

[53]Li D,Chu Y. Tecnología de preparación de microesferas cargadas de hialuronato de sodio. China Pharmacy,2014,25 (1) : 51-53.

[54]Liang H L,Li J,Tong J,et al.efecto selectivo del ácido hialurónico coupled  quitosan nanopartículas on  No pequeño célula lung Cáncer. Diario de Clínica clínica Rehabilitación rehabilitación Tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido Engineering  Investigación, 2011,15 (21) : 3847-3850.

[55]Zhou P H,Ma B L,Qiu B,et al.efectos of  hyaluronic  acid  Otros productos microspheres  on  inducible  Óxido óxido  sintasa actividad Y expresión in   Osteoosteoosteoartritis.  Condrocitos. Medical   Journal   De la universidad de Wuhan,2013,34(5) : 682-690.

[56]Gao Y Y,Kong M,ChenX J,et al.la investigación sobre el roal de nano micro-emulsión de ácido hialurónico MD-CPT entrega transdérmica del fármaco en el estudio del tejido cicatricial. Progress in Biochemistry and Biophysics,2014,41 (2) : 202-208.

[57]Kong M,Chen  X   G, parque H  J. diseño and  investigación Nanoemulsificado basado en portador on  Am-phiphile-modified (en inglés) Ácido hialurónico. Carbohydr Polym,2011,83 (2) :462-469.

[58]Zhang J  X,Wang  H,Xiao H,et  al.Low molecular  Peso hialurónico acid   fragmentos  Activar activar  Kupffer  Células células  A través Señalización toll receptor 4. Science China,2008,38 (11) : 1041-1047.

[59]Shu X  M,Hu  N  Z,Lan Y. estudio on  baja molecular  Peso hialurónico acid  mejorar humoral  Inmune inmune inmune respuesta induinduindu Por HAV  Antígeno. Chino chino   Journal    of    Celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular  and    Molecular Immunology,2008,24(2) : 183-185.

[60]Long Liu,Yanfeng Liu,Jianghua Li,et al.Microbial production De hialurónico Ácido: corriente Estado, desafíos, y Perspectivas. Fábricas de células microbianas,2011,10 :99.