Estudio del ácido hialurónico y sus derivados

HyaluronicÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido(HA), also known as vítreoacid, is unkind delinear macromolecularacidic mucopolysaccharide widely distributed enhuman body yanimal body.In 1934, Professor Meyer deColumbia University isolated Ácido hialurónico deelvitreous body decow's Eye, y luego Kendell et al. extrajerelácido hialurónico del caldo de fermentación en 1937. Después de años de investigación, las personas tienen un claro conocimiento de la estructura, propiedades y funciones del ácido hialurónico, y se ha aplicado en muchos campos como la belleza, productos para el cuidado de la salud, productos clínicos y farmacéuticos.

1 distribución del ácido hialurónico

hialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidois widely distributed ennature, enelbody, more than 50% De hialurónicoÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidoexists enelskin, lungs yintestines. In addition, it is also found in elinterstitial tissues such as synovial fluid, cartilage, umbilical cord yblood vessel wall. In early studies, elmain source dehialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidowas elumbilical cord. Actualmente,hialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidocan be extracted desdeanimal tissues, such as elcorns dechickens, the vitreous humor deeye, brain cartilage, joint fluids, or fermented porbacteria, such as Streptococcus, Pseudomonas aeruginosa, etc. [1]. elfermentatielmethod De hialurónicoÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidoproductielis gradually replacing the tissue extractielmethod because deits bajacost, abundant raw materials, easy to produce ela large scale, yhigh molecularquality dethe hialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidoobtained.

In recent years, the latest research elhialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidoat home yabroad has focused elthe optimisatieldethe fermentation process as well as the derivatisation ydegradation dehyaluronic acid. However, the fermentation technology in China is not mature, so tissue extraction still has an irreplaceable role. At the same time, people are also trying to find hyaluronic Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidodesdeother organisms. China's los recursos marinos son grandes en cantidad, baratos y fáciles de obtener, y los ojos de los peces son el desperdidel proceso de desarrollo pesquero, si se desechan, no sólo el desperdide recursos, sino también la eutrofización del cuerpo de agua, poniendo en peligro el medio ambiente ecológico. Sin embargo, la extracción de ácido hialurónico de los ojos de los peces como materia prima no sólo puede lograr el efecto de la utilización de residuos y el desarrollo integral, sino también reducir el coste y satisfacer la demanda económica.

2 estructura y propiedades del ácido hialurónico

2.1 estructura del ácido hialurónico

hialurónicaÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidois the only non-sulfur mucopolysaccharide known so far, it is a linear straight chain polysaccharide polymer formed by repeating arrangement dedisaccharide units, D-glucuronic Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidoyN-acetylglucosamine are connected by β-1,3 glycosidic bond in each disaccharide unit, ythe disaccharide units are connected by β-1,4 glycosidic bond. The molecule consists detwo monosaccharides in a 1:1 molar ratio [2]. The structure De hialurónicoacid desdediferentesorganisational sources is the same, but the length of the sugar chain ythe molecularmass are different, the relative molecular mass is generally 105-107, ythe number of disaccharide units is 300-1,100 pairs [3].

2.2 propiedades del ácido hialurónico

hialurónicaacid is generally a white amorphous solid, colourless yodourless, constrong hygroscopicity, very soluble in water, insoluble in organic solvents. Hyaluronic acid forms a rigid spiral column of 200nm in space, and the inner side of the column is strongly hydrophilic due to hydroxyl groups; at the same time, due to the continuous directional arrangement of hydroxyl groups, it forms a highly hydrophobic region on the molecular chain of hyaluronic acid[4]. At the same time, due to the continuous orientation of the hydroxyl groups, highly hydrophobic regions are formed in the molecular chain of hyaluronic acid [4]. Hyaluronic acid has a very strong water-absorbing capacity, good osmotic pressure and viscoelasticity in aqueous solution, and its affinity paraadsorbed water is about 1,000 times its own mass, so it is recognised as a natural moisturising factor [5-6].

3 preparación de ácido hialurónico

Hyaluronic acid can be prepared by tissue extraction or fermentation. Fermentation is not limited by the source of hyaluronic acid, has high yield and low cost, and is easy to form large-scale Producción industrialwithout the risk of contamination by pathogenic viruses of animal origin, so it has gradually become a hot research topic. However, the fermentation method is limited by high equipment requirements, high investment in the early stage, large volume of fermentation broth and large amount of bacteria and their metabolites, and so on, and the processing volume and complexity of hyaluronic acid isolation are higher than that of the tissue extraction method.

3.1 extracción de tejido

3.1.1 materias primas terrestres

The most commonly used raw material paratissue extraction is chicken crowns, which is usually crushed directly and then treated conacetone or ethanol, and then extracted consterile water directly or heated.Dong jovenKang[7] cut frozen chicken crowns into pieces and repeated acetone precipitation several times, and after drying, they obtained 80g of chicken crowns dried powder, and 500mg of hyaluronic acid was extracted, cona final yield of 0.6%. Wang Jian et al[8] used domestic crude trypsin enzyme to Extractos extractos extractoschicken crowns after grinding, and filtered with 120 mesh filter cloth and diatomaceous earth at 60 ℃, meanwhile, the Efecto de lasecondary enzyme digestion on the purity and molecular mass of hyaluronic acid was also investigated, and the final yield of hyaluronic acid desdechicken crowns was 0.4%~0.6%.

The vitreous body of the eye is another major source of hyaluronic acid, and in the early stage, the eyeballs of terrestrial organisms such as cows and sheep were mainly used as the main raw material. Guo Yutao et al[9] used the vitreous body of Bovinos bovinoseyes as raw material, peeled off the outer skin, removed the lens, and obtained the vitreous body fluid. After a series of separation and purification process, the final hyaluronic acid recovery rate of 79.5%.

3.1.2 recursos biológicos marinos

El ácido hialurónico extraído de organismos terrestres a menudo contiene algunas bacterias patógenas, lo que trae problemas de seguridad a los productos. Por lo tanto, el punto caliente de investigación actual es utilizar organismos acuáticos relativamente seguros como materia prima, de los cuales el más ampliamente utilizado es ojo de pez. El ojo de pez es un producto de desecho en el proceso de desarrollo pesquero porque es abundante, barato y fácil de obtener, y si se desecha, no sólo es un desperdide recursos, sino también propenso a causar eutrofización del cuerpo de agua, lo cual es perjudicial para el medio ambiente ecológico. Por lo tanto, la extracción de ácido hialurónico de los ojos de los peces como materia prima no sólo puede lograr el efecto de la utilización de residuos y el desarrollo integral, sino también reducir el costo de la extracción de ácido hialurónico [10]. Qin Qian'an et al. [11] thawed the calamareye and stripped out the vitreous body, put it into acetone degreasing para24h, dried, crushed, and then extracted with 0.2mol /L sodiochloride solution. After neutral protease digestion, the final hyaluronic acid yield reached 85.7% and the protein removal rate reached 91.1%.

Yao Meiqin et al.[12] investigated the effect of protein removal by Sevage method, isoelectric point precipitation (IEP) and trichloroacetic acid (TCA) after obtaining the crude extract of hyaluronic acid desdesquid eyes, and the protein content of IEP method contained the least amount of protein, and the protein content of the final product was 3.06%, with the total yield of hyaluronic acid of 2.96%. Amagai et al.[13] obtained high purity hyaluronic acid by repeated CPCprecipitation-dissolution and alcohol precipitation with 95% ethanol solution containing 10% potassium acetate.Muradoa et al.[14] obtained hyaluronic acid with molecular mass of 2,000 kDa and purity of 99.4% by usandoultrafiltration and dialysis of the hyaluronic acid extract desdeswordfish. Lu Jiafang [15] used DEAE-Sephadex A-25 column chromatography to purify hyaluronic acid desdesquid eyes, and eluted with distilled water and 0.95mol/L NaCl solution step by step to obtain two hyaluronic acid fractions, which accounted para5.22% and 82.37% of the sample volume, respectively.

Besides pescadoeyes, other aquatic organisms are also rich in hyaluronic acid. Sun Zhihua et al.[16] studied the extraction of hyaluronic acid from the mucus of loach, and the results showed that the extract contained hexanedioic acid and aminocaproic acid, and the infrared spectroscopy análisisshowed that the extract was in complete agreement with the scanning pattern of hyaluronic acid standard. Nicola et al[17] obtained hyaluronic acid parathe first time from the Moluscos moluscosbiválvulapurple mussel, and the purity of hyaluronic acid reached 97% after degreasing, enzyme digestion and anion-exchange resin, etc. Giji[18] extracted hyaluronic acid with a molecular mass of 1,365 kDa from the liver of stingray, and the analytical results showed that it was of high purity and good antioxidant activity. In recent years, with the increasing market demand for hyaluronic acid, the production of hyaluronic acid from aquatic organisms has gradually become an important issue in the rational development of marinaresources.

In addition to cockles, fish eyes and loaches, hyaluronic acid has also been extracted from pig skin, forest frog skin and egg shell membrane [19-20].

3.2 preparación de ácido hialurónico modificado

El ácido hialurónico obtenido tanto por extracción tisulcomo por fermentación microbiana tiene las desventajas de pobre estabilidad, sensibilidad a la hialuronidasa ya los radicales libres, fácil degradación, corto tiempo de retención en el cuerpo, y falta de resistencia mecánica en el sistema acuoso, lo que limita enormemente la aplicación, por lo que es necesario modificarlo para mejorar su resistencia mecánica y propiedades antidegradación [21].

3.2.1 ácido hialurónico de enlace cruzado

The cross-linking of hyaluronic acid refers to the intermolecular cross-linking reaction between hyaluronic acid and cross-linking agent with relevant functional groups, or the intramolecular cross-linking reaction with cross-linking agent as catalyst, to obtain the molecular mesh structure with different cross-linking degree, which results in the crecimientoof molecular chain of hyaluronic acid, the increase of average molecular mass, the enhancement of viscous-elasticity, the relative weakening of water solubility, and the enhancement of Mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicos mecánicosstrength [22-23]. Commonly used cross-linking methods include hydrazide cross-linking, disulfide cross-linking, polyethylene glycol cross-linking, aldehyde cross-linking and carbodiimide cross-linking.

( 1) Hydrazide cross-linking: Hydrazide compounds can be used as cross-linking agents to modify flowable gels into brittle and mechanically hard gels, and the most commonly used cross-linking agent is adipic dihydrazide (ADH), which is used to produce stable HA-ADHderivatives of hyaluronic acid in the presence of a large amount of adipic dihydrazide. Xu et al. [24] prepared HA-ADH gel films by chemically modifying hyaluronic acid molecules using ADH as a cross-linking agent. The crosslinked film was obviously dissolved in the buffer, and the solubility was lower than that before crosslinking, and the stability was improved.

(2) Carbodiimide cross-linking: Carbodiimide (EDC) can react with the carboxyl group of hyaluronic acid in acidic solution to form N-acyl urea compounds, and then add with different carbodiimides to form cross-linking derivatives with good stability, high rigidity, high biodensity, and high hyaluronic acid enzyme degradation resistance [25]. Lai et al.[26] investigated the biocompatibilidadof EDC-crosslinked hyaluronic acid gel in the anterior chamber of the mouse eye, and the results showed that compared with glutaraldehyde-crosslinked membranes, these gel membranes were more biocompatible with the eye and had a higher tensile resistance.

(3) Sulfone cross-linking: The rapid cross-linking of divinyl sulfone (DVS) with the hydroxyl group of hyaluronic acid at room temperature resulted in gels with different properties. The cross-linking degree of the gel can be changed by controlling the concentration of hyaluronic acid, molecular mass, HA/DVS value and pH of the reaction medium. Wang Yanguo et al[27] obtained DVS-HA gels by cross-linking DVS at room temperature, and used ethanol precipitation to remove the residual DVS, and finally made cross-linked hyaluronic acid dry powder.

(4) Photocrosslinking: Photocrosslinking has the advantages of fast reaction, good reproducibility and non-toxic solvent, which is very suitable for the preparation of hyaluronic acid hydrogel. Luo Chunhong et al.[28] used glycidyl methacrylate (GMA) to chemically modify hyaluronic acid, and then crosslinked it to form hydrogel under radiation. The results showed that by increasing the degree of GMA substitution of hyaluronic acid, the cross-linking density of hydrogel could be increased, which led to smaller pore sizes, improved mechanical properties, and slower degradation rate of the gel. In the further study, Luo Chunhong constructed a self-reinforced double cross-linked hyaluronic acid hydrogel. Firstly, hyaluronic acid microesferaswith different cross-linking densities were prepared by reversed-phase microemulsion polymerisation (Primaria primaria primariacross-linking), and then modified with glycidyl methacrylate (GMA) to introduce reactive double bonds, and then the GMA-modified hyaluronic acid molecular chain was used as the base phase and the modified microspheres as the reinforcing phase, and then cross-linking was performed twice under ultraviolet radiation, resulting in a self-reinforced double-cross-linking hyaluronic acid hydrogel with double-cross-linking structure. This kind of hydrogel mejorathe mechanical strength of hyaluronic acid and prolongs the sustained release time of proteins[29] .

2.2.2 ácido hialurónico no cruzado

( 1) Esterification: Esterification of hyaluronic acid includes hydroxyl and carboxyl modification, i.e., the hydroxyl group in the structure of hyaluronic acid undergoes esterification with Ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidosor anhydrides, or the carboxyl group reacts with alcohols, phenols, epoxides, or halogenated hydrocarbons to form esterified Derivados. Vazquez et al[30] permeated Hialuronato de sodiointo acid in a cation exchange resin, added tetrabutylammonium hydrÓxido óxidoto neutrality, freeze-dried the hyaluronic acid, dissolved it in anhydrous dimethylsulfoxide (DMSO), and added p-chloromethylstyrene to obtain the ester compound HA-VB. This compound can be further cross-linked under the action of ultraviolet light.

(2) Graft modification: The grafting reaction of hyaluronic acid involves the grafting of small molecules or polymers onto the main chain of hyaluronic acid. Oldinski et al[31-32] prepared a biomaterial for bone tissue repair by graft copolymerisation of hyaluronic acid with high density polyethylene (HDPE). Palumbo et al. [33] prepared low molecular mass tetrabutylammonium salt of hyaluronic acid (HA-TBA), and then reacted it with NHS-activated polylactic acid (PLA-NHS) in dimethylsulfoxide to obtain the graft copolímerosHA-PLA.

(3) Hydrophobic modification: Hyaluronic acid is highly hydrophilic, often exists in the form of sodium salt, and is insoluble in most organic solvents, so it is difficult to modify or combine it with many hydrophobic substances.Pravata et al.[34] modified sodium hyaluronate with cetylammonium bromide (CTA-Br) to obtain hydrophobic CTA-HA, and then grafted poly(lactic acid) (COL-OLA), which was chloride terminated, to NHS activated polylactic acid (PLA-NHS) in dimethylsulfoxide. (Then COL-OLA was grafted onto CTA-HA in dimethylsulfoxide to obtain the degradable derivative CTA-HAOLA, which can be further self-assembled in aqueous solution to form a hydrogel.

4 aplicación de ácido hialurónico

It is well known that hyaluronic acid has been widely used in cosmetics, ophthalmology and joint surgery due to its unique physicochemical properties. It is worth noting that the effect of hyaluronic acid is closely related to its molecular mass, which varies according to the purpose of use. High molecular mass hyaluronic acid has a good moisturising and lubricating effect and is mostly used in oftalmologíaor joint surgery; medium molecular mass hyaluronic acid has a good slow-release effect and is often used in cosmetics and post-surgical anti-adhesion; and small molecular mass hyaluronic acid has anti-tumour, immunomodulatory, and angiogenesis-promoting effects [35].

4.1 aplicaciones del ácido hialurónico de alta masa molecular (HMWHA)

4.1.1 tratamiento de enfermedades articulares

Hyaluronic acid is the main component of articular cartilage and synovial fluid. In osteoarthritis, rheumatoid arthritis, and other infectious and non-infectious arthritis, the concentration and molecular mass of hyaluronic acid in the synovial fluid are reduced, and the cartilage is degraded and destroyed, which leads to physiological dysfunciónof the joints [36]. Therefore, in the treatment of joint diseases, hyaluronic acid can be supplemented to restore the lubrication function of synovial fluid and promote joint repair, and the effect of high molecular mass hyaluronic acid is better than that ofÁcido hialurónico de baja masa molecular.

According to Ji[37] , regular intra-articular injections of 1% exogenous high molecular mass hyaluronic acid can not only increase the content of hyaluronic acid in the intra-articular cavity, but also act as a synovial fluid to protect articular cartilage from wear and tear and slow down the degeneration of articular cartilage. Fu Lifeng [38] compared the efficacy of Synvisc (欣维可) and Hyalgan (海尔根) with relative molecular mass of 6 × 106-7 × 106 on rabbit knee osteoarthritis, and the results showed that the degree of damage to the knee cartilage in the Synvisc group was lower than that in the Hyalgan group. The results showed that the degree of cartilage damage in the knee joint of the Synvisc group was lower than that of the Hyalgan group, and the protective effect of Synvisc was stronger and the therapeutic effect was better.

4.1.2 aplicaciones oftálmicas

The reticular structure of hyaluronic acid varies according to its molecular mass. Compared with hyaluronic acid of low molecular mass, hyaluronic acid of high molecular mass forms a more complete reticular structure, so its viscoelasticity is higher, hydrophilicity and lubrication are better, and it can stabilise the tear film, prevent the cornea from drying out, reduce the friction of ocular tissues, and alleviate the dry eye syndrome. It can stabilise the tear film, prevent corneal dryness, reduce the friction of ocular tissues and alleviate dry eye. When it is combined with fibronectin, it can promote the connection and extension of corneal epithelial Células célulasand accelerate the healing of corneal wounds [39].

Además, el ácido hialurónico de alta masa molecular puede prevenir adherencias postoper[40-41], y tiene el efecto de liberación lenta de fármacos [42].

4.2 aplicación de ácido hialurónico de baja masa molecular (LMWHA)

Currently, hyaluronic acid and its derivatives as a drug delivery system is a hot research topic, which is based on the fact that hyaluronic acid can bind to some specific receptors on the célulasurface, so its use as a drug carrier can improve the targeting of drugs, and at the same time prolong the duration of action of the drug in vivo, improve bioavailability, and mejorarthe therapeutic efficacy. Compared with high molecular mass hyaluronic acid, low molecular mass hyaluronic acid has the properties of low viscosity, anti-tumour and activation of Inmune inmune inmunecells, so it is often used as a drug carrier.

4.2.1 nanopartículas de ácido hialurónico

Choi et al [43] used hyaluronic acid to produce nanoparticles. After systemic administration to mice carrying tumours, the hyaluronic acid nanopartículascould circulate in the blood for 2 days and selectively accumulate at the tumour site. In addition, hyaluronic acid nanopartículascan be modified with hydrophobicity, or made into novel copolímerosand graft derivatives to change the particle size and drug loading capacity and improve the targeting ability. It was shown in [44] that after systemic administration of hyaluronic acid nanoparticles, they usually accumulate in the liver first, but polyethylene glycolated hyaluronic acid nanoparticles can effectively reduce this phenomenon, and at the same time, their circulation time in the blood was significantly increased, and their accumulation effect in the tumour site was 1.6 times more than that of the unmodified hyaluronic acid nanoparticles.

4.2.2 ácido hialurónico modificado portadores lipídicos

Liposome is a widely used carrier in drug delivery system, which has slow release, targeting and biocompatibility. If attached with glycoconjugates such as hyaluronic acid, they can reach the target more effectively, but the attached hyaluronic acid must be low molecular mass hyaluronic acid and its oligosaccharides, because high molecular mass hyaluronic acid has high viscosity, which affects the rheological properties of the drug [45].

Yang Xiaoyan [46] preparó los portadores de nanolípidos de paclitaxel (PTX-NLC), y luego adsorel ácido hialurónico con masa molecular relativa de 300.000 y 1.000.000.000 en la superficie de PTX-NLC por adsorde carga para obtener el objetivo activo de los portadores de nanolípidos de paclitaxel modificados con ácido hialurónico (HA-NLC), respectivamente. Los resultados mostraron que el uso de relativamente low molecular mass hyaluronic acidPodría producir un portador más estable. Los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos in vivo mostraron que el HA-NLC tenía mejor efecto supresor tumoral in vivo que el paclitaxel inyectable Taisu ®, y prolongó el tiempo de circulación del fármaco in vivo y redujo la toxicidad cardíaca y renal. Al mismo tiempo, la eficacia total del objetivo de HA-NLC en el tumor se incrementó en cerca de 1,4 veces, y el objetivo activo del tumor era evidente. Zhang Wenqiang[47] primero degradó el ácido hialurónico macromolecular y obtuvo ácido hialurónico con masa molecular relativa de 150.000 ~ 200.000, y luego preparó el ácido hialurónico liposoma por el método de evaporen fase reversa e investigsu perme, lo que proporcionó la base teórica para el ácido hialurónico para ser utilizado en cosméticos con liposoma como un portador.

4.2.3 acopldel ácido hialurónico y los fármacos

The carboxyl group, ammonia group and reducing end of hyaluronic acid can be amidated and esterified and coupledwith antitumor drugs to form a drug coupling body, which can prolong the retention time of the former drug in the body and enhance the water solubility of the drug and the targeting of the tumour. Xin Dingtui [48] designed a new type of anticancer drug paclitaxel precursor system using low molecular mass hyaluronic acid as the carrier. Leucine, phenylalanine and valine were used as linker arms to bind with the drug molecules, and then linked with hyaluronic acid with a molecular mass of 9,800 Da, which resulted in a large increase in the molecular mass of the original drug, and thus the water solubility was affected, and paclitaxel's aumentó la solubilidad, con un buen efecto destructivo de las células y un valor de IC50 más bajo que el del fármaco original. Galer et al[49] utilizaron un acoplaci-paclitaxel hialurónico en un modelo tumoral de ratón de carcinoma de células escamdel cuello (SCCHN), que inhiefectivamente el crecimiento tumoral y aumenta la tasa de supervivencia de los ratones en comparación con la de la inyección pura de paclitaxel. Ding Baoyue et al.[50] usaron ácido hialurónico (MW = 150 000) para modificar los compuestos de Unión de doxorrubicina (DOX) y poliamide-amina para formar un sistema de administración de fármacos nanoportadores de polímero dendrítico que podría aumentar significativamente la captación intracdel fármaco en comparación con la solución de doxorrubicina, yal mismo tiempo promover la entrada de doxorrubicina en el núcleo de las células diana, lo que podría mejorar aún más la eficacia terapéutica.

4.2.4 ácido hialurónico nanogeles

Nanogels are usually hydrogel particles composed of chemically or physically crosslinked polymer networks, which can be used as a new type of drug carriers due to their high loading capacity and stability. Jieying Ding [51] investigated the effect of the molecular mass of hyaluronic acid on the sulfhydrylated hyaluronic acid in the preparation of sulfhydrylated hyaluronic acid-poly(vinyl alcohol) multilayered hydrogel film carriers. The results showed that the total sulfhydryl groups and disulfide bonds attached to the hyaluronic acid chain decreased with the increase of molecular mass, which could be attributed to the fact that the higher Peso molecularof hyaluronic acid and the longer molecular chain made it more difficult for the free sulfhydryl groups to form disulfide bonds.Duceppe et al.[52] used quitosanwith ultra-low molecular mass to make a new type of nanogel with hyaluronic acid. Duceppe et al. [52] used ultra-low molecular mass chitosan and hyaluronic acid to make a new type of nanogel. When chitosan and hyaluronic acid were mixed in a 4:1 ratio with a molecular mass of 5 kDa and 64 kDa respectively, a gel with an average size of 146 nm was obtained. Further studies showed that the transfection rate of DNA-encapsulated chitosan-hyaluronic acid gel could be increased from 0.7% to 25% under the same condition.

4.2.5 microesferas de ácido hialurónico

Li Dan et al[53] prepared sodium hyaluronate Microesferas por el método de emulsificacióncross-linking, que redujo la tasa de liberación del fármaco, prolongel tiempo de liberación del fármaco y mejoró la biodisponibilidad a través del esqueleto insoluble de microesferas. Liang Henglun et al.[54] concluyeron que el ácido hialurónico como único portador del fármaco tiene las siguientes deficiencias: el ácido hialurónico de baja masa molecular es fácilmente retenido y metabolizado por el hígado y es difícil alcanzar los tejidos diana; El ácido hialurónico de alta masa molecular no tiene un objetivo activo debido a la pérdida de citotoxicidad mediada por el receptor. Por lo tanto, Liang Henglun et al. [54] utilizaron hialuronato de sodio de bajo peso molecular, junto con quitosano para preparar una especie de ácido hialurónico — quitosano acoplmicroesferas (DTX-HACTNPs) con un tamaño medio de partícula de 228 nm, con la esperanza de mantener la propiedad de acción activa de la droga ácido hialurónico y superar las otras deficiencias, Yel ensayo MTTdemostró que las microesferas acopladas al ácido hialurónico podrían reducir la citotoxicidad no selectiva y mantener la propiedad de objetivo activo del fármaco a través de la propiedad de objetivo activo.

MTT assay showed that the hyaluronic acid-coupleddrug microspheres could reduce the non-selective cytotoxicity and maintain the antitumour actividadof the drug A travésactive targeting. Similarly, Zhou Panghu et al[55] showed that hyaluronic acid-chitosan microspheres could significantly inhibit the activity of induinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduinduindunitric oxide sintasain osteoarthritic chondrocytes in vitro, avoiding the production of excessive NO, thus inhibiting the destruction of articular cartilage and protecting Condrocitos.

4.2.6 nanoemulsión de ácido hialurónico

Nanoemulsions are good carriers for transdermal drug delivery because of their small particle size, high transdermal permeability and high drug-carrying capacity. Gao Yuanyuan et al.[56] used hyaluronic acid with a molecular mass of 10-110 K as a carrier, and prepared a 10,11- methylenedioxycamptothecin (MD-CPT) encapsulated hyaluronic acid nanocarrier (HA-GMS) by microemulsion method, which had a significantly higher transdermal efficiency and improved drug efficacy compared with MD-CPT ethanol solution. Kong et al.[57] prepared O/W/S nanoemulsions by modifying hyaluronic acid, in which dichloromethane was the oil phase, HA-GMA was the aqueous phase, and Tween-80 and Spectra-20 were used as surfactants. The nano-emulsions had low protein dispersion, uniform distribution, and the smallest particle size was 39.7 nm, which was a good carrier for lipophilic drugs.

4.2.7 otras aplicaciones

Zhang Jinxiang et al.[58] found that small-molecule hyaluronic acid degraded by HMW- HA could Activar activarthe main immune cells in the liver, the bluzcells, and promote the secretion of pro-inflammatory factors, which triggered the inflammatory response, while the high molecular mass of hyaluronic acid did not have this function. Low molecular mass hyaluronic acid can also act as an endogenous danger signalling molecule to enhance the humoralimmune respuestato inactivated HAV antigens, and can therefore also be used as an immune adjuvant [59].

5 mercado del ácido hialurónico

With regard to pharmaceutical hyaluronic acid, the number of people suffering from diseases such as Osteoosteoosteoartritis.of the knee has increased by 4 million from 2000 to 2010, which has led to a rapid growth in the demand for hyaluronic acid as a viscoelastic supplement. In Canada, the orthopaedic market spent $13 millones sólo en 2012. En Japón, el mercado para el ácido hialurónico para el tratamiento de la rodilla se valora en más de$5 millones, y hay una demanda creciente de nuevas opciones de tratamiento. Debido al envejecimiento acelerado de la población mundial y la creciente investigación sobre el ácido hialurónico en la medicina, el uso del ácido hialurónico como un medicamento antiinflamatorio no esteroide, etc., también ayudará a ampliar el mercado para el ácido hialurónico en la medicina [60].

6

With the improvement of living standards, health is becoming more and more important to people, and the development potential of hyaluronic acid market in China is increasing. China has a long coastline and rich marine resources, but a large amount of Residuos residuosis generated in the production and processing process every year, which is not only a waste of resources, but also a great pressure on the environment. The use of cheap and easily available marine resources to extract hyaluronic acid not only reduces the production cost, but also reduces the impact of processing waste on the environment, and opens the way for the development of high value-added products.

referencia

[1]Eun Ju Oh,Kitae Park,Ki Su Kim,et al.Target specific and Long acting   Entrega de Proteína, péptido y nucleótidos terapéutica usando hialurónico  acid   derivatives.  revista Of Controlled Release,2010,141 :2-12.

[2]Cui Y,Duan Q,Li YH. El progreso de la investigación en ácido hialurónico. Universidad de Chang chun de ciencia y tecnología,2011,34 (3) : 101 — 106.

[3]Meng FT,Tan C Y,Liu FJ,et al. características, preparación Yaplicación de ácido hialurónico. Productos químicos finos y especiales, 2012,20(5) : 17-22.

[4]Song L,Wang T F. Investigación actual del ácido hialurónico. revistaof Shan Dong Polytechnic Universidad,2012,26(2) : 15-18.

[5]Pan H M. Investigación actual del ácido hialurónico. Si Chuan Food and fermentación,2003,1 (39) : 5-9.

[6]Liu H,Liu A J. Productos de Cosméticos hialurónicos Ácido. Enseñanza de la química,2012,11 :72-75.

[7] el Dong joven Kang. Extracción de hyaluronic acid from  Peine de Gallo Caracterización utilizando fraccionamiento de flujo de campo a flujo (FlFFF) coupled  with   multiángulo  light  dispersión (males).Journal of  separación Ciencia,2010,33 (22) : 3530 — 3536.

[8]Wang Wang J,Xie  Z,Wang  Q. el  Optimización optimización  of  the   industrial production  condiciones  of   cockscomb  hialurani  Ácido. Chinese revistaof biobiomédicaPharmaceutics,2011,32(6) :472-475.

[9]Guo Y T,Chen B,Jiang Y R, et al.un nuevo método de purificación of hyaluronic  acid  from  bovine  vitreous  Cuerpo. Sobre multa  Químicos, 2008,25 (3) : 246-259.

[10]José Antonio Vázquez,Isabel Rodríguez amado,María Ignacia Montemayor. condroitina Sulfato, hialurónico acid  and  Quitina / Producción de quitosano using  marine  waste  Fuentes: características, Aplicaciones y procesos ecológicos: una revisión. Drogas marinas, 2013,11 :747-774.

[11]Qin Q A,Zhou X M,Li J R. Estudio sobre la hidrólienzimde hialurónico acids  primary   extract  from   squid  Ojos. ciencia And Technology of Food Industry,2009,30(1) : 214-216.

[12]Yao M Q,Chu JJ,Chen XE. Estudio sobre la tecnología de extracción De ácido hialurónico de squid eyes. Ciencia y tecnología de la alimentación, 2009,34(3) : 241-244.

[13]Amagai I,Tashiro Y,Ogawa H.Improvement of the  Procedimiento de extracción for  hialuronan from  fish  El globo ocular. and  the  Caracterización molecular. Fisheries Science,2009,75 (3) : 805-810.

[14]Muradoa M A,Montemayora M I,Cabo M L,et al.Optimization Proceso de extracción y purificación de ácido hialurónico de pescado Globo ocular. La comida and  bioproductos Procesamiento,2012,90 (C3),491 — 498.

[15]Lu J F. estudios on  the  Extracción, degradación Y bioactivos de Hyaluronic  Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido from   calamar Ojos. Ningbo: Ningbo  University, 2010.

[16]Sun ZH,WangJJ. Estudio sobre la preparación y las propiedades fisicoquímicas del ácido hialurónico en el mucílago de Loach. Pharmaceutical Biotechnology,2001,8 (1) :42-44. [17]Nicola Volpi, francesmaccari. Depuración y caracterización de aguas   hyaluronic     acid     from      the     mollusc     bivalve     Mytilus galloprovincialis. Biochimie,2003,85 :619-625.

[18]Giji Sadhasivam. Aislamiento y caracterización del ácido hialurónico del hígado de marinos Stingray Aetobatus narinari. International Journal of Biological Macromolecules,2013,54:84-89.

[19]Nakano T,Ikawa N,Ozimek L. Extracción de glucosaminoglicanos de la cáscara de huevo de pollo. Avícola ciencia,2001,80 :681-684.

[20] Katarina Vulganova, Eva Urgeova. Extracción de extracción of hyaluronic  acid  from  Cácáde de huevo  Membranas. Current  opinión  in   Biotechnology, 2013,24(1) : S106.

[21]Wu L J,Luan T,Zhang F. Avances en la modificación biomédica y funcionalización del ácido hialurónico. Investigación y desarrollo de productos naturales,2012,24:1690-1695,1679.

[22]Xu J,Ai L,Bai H Y,et al.progreso de la investigación del ácido hialurónico modificado. Polímeros polímerosBulletin,2011,2 :78-84.

[23]Wang J Q. modificación funcionalización of  Hyaluronic   Ácido. Wuxi: universidad Jiangnan,2013.

[24]Xu X,Lu M Q,Ye W X,et al.Synthesis and  Caracterización caracterización caracterización of  Cross-linking hialuronic acid film by ADH (en inglés). Guangdong Chemical, 2012,39(2) :47-48.

[25]Yang H,Xiong W Y,Ying G Q,et al.desarrollo de la preparación Y aplicación de hialuronan reticul. Chemical Industry and ingenieríaProgress,2006,25 (12) : 1410-1414.

[26]Lai J  Y. Ocular biocompatibility  De carbodiimida  cruz Hidrogeles de ácido hialurónico Unidos para portadores de hojas de células. Journal of Biomaterials Science,2010,21:359-376.

[27]Wang Y G,Fu J G,Guo L B. Estudio sobre la preparación de enlaces transversales sodium  Gel de hialuronato. Tecnología y Desarrollo de Industria química,2011,40(9) : 8-9.

[28]Luo C H,Zhao J H. Preparación y propiedades del hialuronicacid reticulligero   Hidrogeles.  Polymer     materiales   ciencia    E ingeniería,2011,27 (7) : 163-166.

[29]Luo C H. Fabricación y propiedades del hidrogel hialurónico autoreforzado  with    a    Doublecrosslinked    Red. Jinan: Universidad Jinan,2013.

[30] Vázquez  C   P,Boudou  B. los demás  V,et  al.variación  La rigidez de la película de polielectrolito por fotoreticul: una nueva forma de controlar la adhesión celular. Langmuir,2009,25 (6) : 3556-3563.

[31]Oldinski R A. Síntesis y Caracterización caracterización caracterización Del hialuronan - el polietileno copolymer  for  biomedical   Aplicaciones. J  Biomed Mater Res,Part B: Appl Biomater,2010,94:441-446.

[32]Oldinski  R   A,et  al.dinámico   mechanical   analysis    and  biomineralización  of   hialuronan-polyet-hylene   copolymers    for  Uso potencial en reparación de defectos osteocondrales. Acta Biomater,2010, 7:1184-1191.

[33]Palumbo F  S,Pitarresi G,Mandracchia D,et nuevo Injerto de copolímeros de ácido hialurónico y ácido polilác: síntesis y caracterización. Carbohyd Polym,2006,66(3) : 379-385.

[34]Pravata L,Braud C,Boustta M,et al.New amphiphilic lactic acid oligomer-hyaluronan Conjugados: síntesis  and   Caracterización fisicoquímica. Biomacromolecules,2007,9(1) : 340-348.

[35]Hang Y   Panes y piezas sueltas Y   M,Xu J. investigación on  the  function  and  aplicación of  hyaluronic  acid  with  Diferentes pesos moleculares. Diario chino de diálisis y órganos artificiales,2010,21 (4) : 22- 25.

[36]Ling P X, él Y  L,Zhang Q. effect of  Ácido hialurónico en el tratamiento de la osteoartritis. Food and Drug,2010,21 (4) : 22-25.

[37]Ji XM. Inyección de hialuronato de sodio para la reparación del cartílago Articular en artritis traumática de rodillas de Rabit: un estudio Experimental. Shijiazhuang: Hebei Médico … … … … … … … … … … … … …University,2011.

[38]Fu L F. Observar y analizar la eficacia en el tratamiento de conejo Artrode rodilla con diferente peso molecular ácido hialurónico. Zhejiang Medical Journal,2008,30(4) : 340-341.

[39]Ling P X,Zhang T   M,Li Q. el Progresos progresos De aplicación  And Research of hyaluronic (en inglés) acid  in  the  ophthalmology  Drogas. Remedios chinos y clínicas,2004,4(9) : 697-699.

[40]Hu H Z,Sun J G,Pu G M,et al.efecto clínico observación del ácido hialurónico en la prevención abdominal Cavidad cavidad Y operación de la pelvis postoper Adhesión. China moderno Doctor,2013,10

(51) : 147-149.

[41]Lou D  B. Protección protección flexor tendon from   adhesión  by   sodium hyaluronate  productos with   different   molecular  Peso. Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy,2002,19(4) : 334-336.

[42]Li Q. Estudio del mecanismo de acción del hialuronato de sodio como departamento médico   of    oftalmología   Drogas. Jinan: Universidad de Shandong,2006.

[43]Choi K Y,Chung H,Min K H,etal.hyaluronic autoensambl. Nanopartículas de ácido para dirigir el tumor de forma activa. Biomateriales,2010, 31 (1) : 106-114.

[44]Ki Young  Choi,Kyung Hyun Min,Hong Yeol Yoon,et Al.

(ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex  of   hyaluronic   acid    nanoparticles   improves   Objetivación tumoral in vivo. Biomaterials,2011,32:1880-1889.

[45]Lou Q,Qian H,Wang  F  S. Progreso de la investigación Hialuronen en el tratamiento dirigido al tumor maligno. Chinese Journal of biomedical Pharmaceutics,2008,29(5) : 359-361.

[46]Yang X Y. el estudios on  Hyaluronic  Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido  revestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevestirevesti Paclitaxel cargado    nanoestructur    lípidos     Transportistas. Jinan:  Universidad de Shandong,2012.

[47]Zhang W Q. estudio on  La preparación de Lmwha que contiene liposoma and  percupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercupercu in  Vitro. Guangzhou: sur  Universidad China de tecnología,2010.

[48]Xin D C. Estudio sobre el autoensamblácido hialurónico → Paclitaxel Drug Delivery System. Changsha: universidad de Hunan,2010.

[49]Galer C E,Sano D,Ghosh S C,et al.ácido hialurónico — paclitaxel inhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibi growth  humana escamescamescamescamescamescam célula Carcinomas carcinomas De la cabeza and  cuello A través de un mecanismo mediado por ácido hialurónico. Oral Oncol,2011,47 (11) : 1039-1047.

[50]Ding B Y,Lv Z  L,Zhu Q F,et alhialurónico Ácido modificado Doxorrubicina PAMAM nanopartículas para superar el cáncer multi-fármaco Resistencia. Chinese Pharmaceutical Journal,2013,48 (22) : 1933- 1937.

[51]Ding J Y. Ácido hialurónico tiolado/Alcohol polivinílico hidrogel multicapa  Membrana membrana   transportista   for    Proteínas proteínas    drogas   for    Administración Oral. Shanghai: universidad Fudan,2010.

[52]Duceppe N,Tabrizian m.factores influencia the  Eficiencia de transfección de ultra baja molecular weight  Chitosan/hyalurronic (en inglés) Nanopartículas de ácido. Biomaterials,2009,30(13) : 2625-2631.

[53]Li D,Chu Y. Tecnología de preparación de microesferas cargadas de hialuronato de sodio. China Pharmacy,2014,25 (1) : 51-53.

[54]Liang H L,Li J,Tong J,et al.efecto selectivo del ácido hialurónico coupled  chitosan  nanoparticles  on  No pequeño cell  lung Cáncer. Diario de Clínica clínica Rehabilitación rehabilitación Tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido tejido Engineering  Investigación, 2011,15 (21) : 3847-3850.

[55]Zhou P H,Ma B L,Qiu B,et al.efectos of  hyaluronic  acid  Otros productos microspheres  on  inducible  oxide   synthase  activity  Y expresión in   osteoarthritis   chondrocytes. Medical   Journal   De la universidad de Wuhan,2013,34(5) : 682-690.

[56]Gao Y Y,Kong M,ChenX J,et al.la investigación sobre el roal de nano micro-emulsión de ácido hialurónico MD-CPT entrega transdérmica del fármaco en el estudio del tejido cicatricial. Progress in Biochemistry and Biophysics,2014,41 (2) : 202-208.

[57]Kong M,Chen  X   G, parque H  J. diseño and  investigación Nanoemulsificado basado en portador on  Am-phiphile-modified (en inglés) Ácido hialurónico. Carbohydr Polym,2011,83 (2) :462-469.

[58]Zhang J  X,Wang  H,Xiao H,et  al.Low molecular  Peso hialurónico acid   fragmentos  activate   Kupffer  cells   through  Señalización toll receptor 4. Science China,2008,38 (11) : 1041-1047.

[59]Shu X  M,Hu  N Z,Lan Y. estudio on  low  molecular  Peso hialurónico acid  enhance  humoral  immune  response  induinduindu Por HAV  Antígeno. Chino chino   Journal    of    Celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular celular  and    Molecular Immunology,2008,24(2) : 183-185.

[60]Long Liu,Yanfeng Liu,Jianghua Li,et al.Microbial production of hyaluronic  Ácido: corriente Estado, desafíos, y Perspectivas. Fábricas de células microbianas,2011,10 :99.