Estudio sobre extracto de lúpulo para Osteoporosis

Osteoporosis(OP) esunsystemic metabolic disease characterized porreducedbone mass ymicroscopic structural Daños causadosto bone tissue. The incidence deOP is positively correlated with age. According to an epidemiological survey conducted en2019, elprevalence of osteoporosis enindividuals aged 60 yabove enChina was 36%. With the aging depopulation, China will face increasingly prominent osteoporosis issues [1].

En la actualidad, los medicamentos de uso común para la prevención y el tratamiento de la OP se dividen en dos categorías principales: agentes antirresortivos y agentes anabólicos. Entre los agentes antirresortivos se encuentran los bisfosfonatos, la calcitonina y el estrógeno; Entre los agentes anabólicos se encuentran los análogos de la hormona paratiroidea, las sales de estroncio yAnálogos activos de vitamina D. Estos fármacos demuestran una eficacia clínica significativa pero también se asocian celdiversas reacciones adversas [2], como los bisfosfonatos que causan osteonecrosis de la mandíbula [3] y el estrógeno que aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares [4]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para la OP tiene una importancia clínica significativa.

Los flavonoides están ampliamente presentes en las plantas en la naturaleza y se ha demostrado que poseen actividad anti-osteoporosis, con reacciones adversas mínimas, bajo costo, y un amplio mecanismo de acción, haciéndolos seguros e ideales agentes naturales anti-osteoporosis [5].Xan■ ■ ■es un flavonoúnicoEl compuesto encontrado en los extractos de lúpresenta un potente estrés antioxidante, anti-inflamatorio, anticancerígeno y puede actuar sobre osteoblastos (OB) y osteoclastos (OC), dirigiendo y estimulando citocinas relacionadas para promover la proliferación de OB e inhibide la diferenciación de OC [6]. La literatura pertinente informa que las patentes de Xanthohumol en la prevención y tratamiento de OP ya han sido aprobadas en el extranjero [7]. Por lo tanto, la intensificación de la investigación sobre terapias dirigidas para la OP utilizando xanthohumol y la mejora de su aplicación clínica tiene un gran potenciAl.Este artículo resume los mecanismos del xantohumol en la prevención y el tratamiento de la OP.

1. Xanthohumol's papel en la prevención y el tratamiento de la OP a nivel celular y las vías de señalización relacionadas

1.1 Xanthohumol's participación en la diferenciación OB y vías de señalización relacionadas

OBs play a crucial role enskeletal development. Abnormal OB diferenciacióncan lead to bone metabolic disorders, thereportriggering diseases such as OP [8]. Studies have shown that osteoblasts yosteoblast precursor cells exhibit competitive diferenciación[9]. When osteoblast precursor cell differentiation increases, it inhibits the proliferation of OBs, thereporaffecting sudifferentiation ymaturation. Xanthohumol can promote OB proliferation ydifferentiation by stimulating osteoblast transcription factor 2 (runt-related transcription factor 2, Runx2), peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) to promote OB proliferation ydifferentiation while inhibiting adipocyte generation [6,10].

Adicionalmente, bajo condiciones de estrés oxidativo, las especies reactivas de oxígeno (ROS) se acumulan en el cuerpo, estimulando la Apoptosis apoptosisdel OB [11]. Cuando la apoptosis de OB es excesiva, conduce a una reducción de la formación ósea y el inicio de OP. la investigación ha demostrado queXanthohumol puede estimular la expresiónDel factor nuclear eritroid-2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), mejorando el body's capacidad de estrés antioxidante, despejespecies reactivas de oxígeno acumuladas, e inhibide la apoptosis de OB [12].

1.1.1 factor de transcripción oste. Runx2

El factor de transcripción ostegérunx2 promueve la diferenciación celular hacia direcciones osteogénicas y condrogénicas, jugando un papel particularmente importante en la transformación OB. Runx2puede promover la proliferación y división de OBs inmaduros, convirtiendo células óseas inmaduras en células óseas maduras [13]. Bajo condiciones inductivas específicas, Runx2 también puede promover la transcripción de genes específicos de desarrollo osteogénico objetivo, lo que conduce a la producción post-transcripcional de proteínas como osteocalcina y colágeno, que juegan un papel crucial en la formación de tejido óseo [14]. Estudios han demostrado que la reducción de la expresión de Runx2 en ratones inhila la diferenciación de osteobla[15]. En resumen, esto indica que Runx2 juega un papel importante en la promoción de la proliferación y la diferenciación de OBs.

Jeong et Al.[16] investigaron elEfectos de xanthohumolSobre la diferenciación de células C2C12 de ratón. Las células C2C12 se cultivaron en solución de xanthohumol, yla detección reveló que la actividad de EPK y P38 aumentó significativamente de una manera dependiente de la concentración, lo que sugiere que xanthohumol activa la expresión Runx2 por upregulating la fosforilación de EPK y P38. Xia Tian Shuang et Al.[17] trataron osteoblastos de ratón con dexametasona (DEX) para lesiones, excepto para el grupo en blanco. El análisis de Western blot mostró que el xanthohumol promovía significativamente la expresión de Runx2, y los marcadores del metabolismo óseo como la fosfatasa alcalina aumentaron. Basado en la literatura anterior, se sugiere que xanthohumol puede aumentar la expresión de Runx2 para promover la proliferación y diferenciación de OB, y a través del aumento de la expresión de Runx2, elevar los genes osteorelacionados, ejerciendo así un cierto efecto inhibiten el desarrollo de OP.

1.1.2 Factor de transcripción lipíppar γ

Los osteoblastos y adipocitos tienen una relación de diferenciación competitiva. La diferenciación de adipocitos es un proceso de cascada transcripcional estrictamente regulado, y PPARγ es un factor regulador clave en el proceso de adipogénesis. Durante la diferenciación adipogénica, las proteínas de Unión a elementos de respuesta AMP sufren fosforilación proteica, induciendo la expresión de CEBP- -, que a su vez activa la transcripción de CEBP- - y PPAR -, manteniendo así la finalización del proceso de adipogénesis [18]. La evidencia Experimental muestra que cuando el gen PPARγ es eliminado, el proceso de adipogénesis en células madre embriones casi completamente inhibido [19].

Kiyofuji et Al.[20] cultivaron células de ratón 3T3-L1 para inducir su diferenciación en adipocitos y luego las expusieron a diferentesConcentraciones de xanthohumol. Los resultados mostraron que la expresión de xanthohumol exhibiun efecto inhibitdependiente de la concentración en la expresión de PPARγ. Yang et Al.[21] diferenciaron las células 3T3-L1 en adipocitos e intervinieron en diferentes momentos. El análisis de electroforesis reveló que xanthohumol redujo significativamente la expresión de PPARγ, con el efecto más pronunciado observado a las 24 horas. Los estudios anteriores indican que el xanthohumol puede limitar la diferenciación de adipocitos mediante la restricción de la expresión de PPARγ. Basado en la diferenciación competitiva entre osteoblastos y adipocitos, y dado que xanthohumol puede promover la expresión Runx2 para la diferenciación de OB upregulate, por lo tanto, la investigación sobre si xanthohumol puede promover la diferenciación de OB mediante la inhibide la expresión de PPARγ tiene una significativa importancia prospectiva.

1.1.3 factor de transcripción de estrés antioxidante Nrf2

El estrés oxidativo se refiere a un desequilibrio entre la capacidad oxidativa y la capacidad antioxidante en el cuerpo, que conduce a una acumulación excesiva de ROS, causando daños celulares y tisulares, e inhibiendo la expresión de marcadores de diferenciación osteogénica como la fosfatasa alcalina,Colágeno tipo IY Runx2, resultando en apoptosis de OB y reducción de la formación ósea, promoviendo la aparición de OP [22]. Nrf2 es un importante antioxidante factor de transcripción de estrés en el cuerpo. En condiciones normales, Nrf2 se une a Keap1 en el citoplasma y es ubiquitinada y degrad; Bajo la estimulación del estrés oxidativo, el complejo Nrf2-Keap1 es disociy transportado al núcleo celular, donde se une a los elementos de respuesta antioxidante, la promoción de la expresión de diversas enzimas antioxidantes, tales como glutatión peroxidy glutatión s-transferasa [23].

Suh et al. [24] induinduinduROS ymitochondrial superoxide accumulation in MC3T3-E1 osteoblasts using methylglyoxal (MG), leading to cell apoptosis. Células célulaswere pretreated with xanthohumol and then exposed to MG. The results showed that the ROS accumulation caused by MG was significantly reduced, and the Nrf2 level increased in a concentration-dependent manner with xanthohumol concentration. Therefore, xanthohumol may promote the production of antioxidants or enhance antioxidant activity by upregulating Nrf2 expression, thereby inhibiting ROS accumulation and reducing the likelihood of oxidoxidoxidoxidstress-induced damage to OBs. Given this, xanthohumol's potent antioxidant stress capacity holds great promise parathe prevention and treatment of osteoporosis.

1.2 Research on Xanthohumol& (en inglés)#39;s participación en la diferenciación de OC y vías de señalización relacionadas

OCs are multinucleated cells derived from hematopoietic stem cells. Under the stimulation of the nuclear factor-κBreceptor ligand (NF-κB ligand, RANKL) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), monocytes can differentiate into mature OC. M-CSF promotes the proliferation and Supervivencia supervivenciaof monocytes, while RANKL induces the differentiation and maturation of OC. M-CSF). M-CSF promotes the proliferation and survival of monocytes, while RANKL induces the differentiation and maturation of OC [25]. These two señalizaciónfactors promote OC differentiation A travésa series of señalizaciónpathways. Xanthohumol can inhibit the transmission of certain señalizaciónpathways, such as NF-κB, Calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio ion/calcium-dependent phospholipase/NFAT camino(Ca2+/NFATc1), mitogen-activated protein kinase (MAPK), etc., thereby interfering with OC differentiation and maturation and inhibiting OC differentiation and maturation [6].

Vía 1.2.1 NF- − B

NF-κB is an important transcription factor promoting OC differentiation. Before activation, it binds to the subunit IkB in the cytoplasm. Upon stimulation by relevant factors, IkB degrades, promoting NF-κB to enter the cell nucleus, initiating gene transcription and expression, promoting OC differentiation and maturation. RANKL binds to RANK, activating the NF-κB/IκB complex, leading to the degradation and release of IκB, and NF-κB translocates into the cell nucleus to promote OC differentiation and maturation [26]. Li et al. [27] pretreated experimental group RAW264.7 cells with Xanthohumol, followed by RANKL to induce OC differentiation. The control group was treated with RANKL alone. Detection revealed that IκB protein degradation was significantly reduced in the experimental group compared to the control group.

Xie Juan [28] cultivcélulas RAW264.7 en una solución que contiene NF- − B marcado, seguido de la exposición a diferentes concentraciones deXanthohumol and RANKL Solutions (en inglés). Las células fueron lisadas, yse realizó el análisis del gen reportero de luciferasa. Los resultados indicaron que RANKL activa la actividad transcripcional NF-κB, mientras que xanthohumol exhibe inhibidependiente de la concentración de la transcrinf -κB activada por RANKL. Dado el importante papel de NF- − B en la diferenciación de OC, el estudio de la inhibición de la diferenciación de NF- − B es de importancia significativa. Basado en los estudios anteriores, el xanthohumol inhila la transcripción de NF-κB y puede hacerlo al inhibir la degradación de I − B. Sin embargo, la dosis inhibidora óptima de xantohumol para NF-κB aún no se ha establecido claramente, por lo que se necesita más investigación para determinar la dosis apropiada de xantohumol para inhibir la transcripción de NF-κB.

1.2.2 vía Ca2+/NFATc1

El factor nuclear de las células T activadas 1 (NFAT1) en el citoplasma de las células T es un factor clave de transcripción para la diferenciación de osteoclastos, induprincipalmente la diferenciación de osteoclastos y la maduración en la etapa tardía. La familia NFAT está regulada principalmente por la calcineurina activada por Ca − −. Tras la estimulación y activación por RANKL, los sitios de Unión a la serina de NFAT son desfosforilados, promoviendo la translocnuclear de NFATc1, completando la transcripción de genes, y facilitando la diferenciación y maduración de osteoclastos. Cuando el gen NFAT fue eliminado en ratones, los osteoblastos no pudieron completar la diferenciación relacionada con la co bajo estimulación RANKL [29]. Suh et al. [30] cultivaron células RAW264.7 en RANKL y luego en diferentes concentraciones de xanthohumol. Los resultados mostraron que atXanthohumol 4 μg/mlNFAT1 disminuyó significativamente, indicando que xanthohumol puede inhibir la diferenciación de OC suprimila diferenciación de NFAT1.

Otros estudios han demostrado que las oscilde Ca²⁺ son factores clave en el mantenimiento de la transcripción de NFAT. Cuando las oscilca ²⁺ son inhibidas, NFAT no puede completar la transcripción, y la diferenciación de OC también es inhibida [31]. Li et al. [27] colocaron células BMM encalciumLos platos de flujo, añadixanthohumol y RANKL al grupo experimental para inducir oscilca ²⁺, y sólo añadió RANKL al grupo de control. Los resultados mostraron que las oscilde Ca²⁺ en el grupo experimental fueron significativamente menores que las del grupo de control. El papel de NFAT en la diferenciación de OC es de gran importancia, y el papel de las oscilca ²⁺ en la promoción de la transcripción de NFAT se ha confirmado. Estos hallazgos sugieren que el xanthohumol puede inhibir la diferenciación de OC al suprimir las oscilca ²⁺, lo que indica su gran potencial para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (OP).

1.2.3 vía MAPK

La vía MAPK es una vía crucial para mantener la diferenciación de OC, incluyendo quinasas reguladas por señales extracelulares (EPK), P38, y JNK. RANKL puede activar la vía MAPK, induciendo EPK, NFAT1, y c-fos para estimular la diferenciación de OC, entre estos, EPK1/2 juega un papel particularmente crucial en la diferenciación, maduración, y la apoptosis de osteoclastos [32]. M-CSF se une a c-Fms, lo que lleva a la fosforilación de los residuos de tirosina en la región C-terminal de c-Fms, que luego se une a MEK2 para activar la transcripción de EPK1, la promoción de la translocación de EPK1 desde el citoplasma en el núcleo, iniciando la fosforilación de factores relacionados con la corriente hacia abajo para completar la transcripción de OC.

Cuando el gen EPK es eliminado en ratones, la diferenciación, maduración y transporte de OC son significativamente restringidos [33]. Suh et al. [30] cultivaron células RAW264.7 en RANKL, seguido de exposición a diferentes concentraciones de xantohumol, y posteriormente realizaron detección por PCR. Los resultados mostraron que los niveles de EPK1 y c-fos fueron inhibidos significativamente. Basado en los estudios anteriores, se especula que xanthohumol inhila la acción de RANKL en la vía MAPK, reduciendo así la activación de las señales relacionadas con la corriente descendente y limitando la diferenciación de OC y la maduración. Sin embargo, debido al limitado alcance y profundidad de la investigación actual, se necesitan estudios adicionales para mejorar la precisión de estos hallazgos.

2 perspectivas

Con el envejecimiento acelerado de China' población, la prevención y la prevenciónTratamiento de la osteoporosis (OP)Se han convertido en un importante desafío social. Mientras que los productos farmacéuticos convencionales ofrecen una rápida eficacia, están asociados con numerosos efectos adversos y altos costos, lo que provoca un creciente interés en los componentes naturales de las plantas que hacen hincapié en la prevención holística y tienen efectos adversos mínimos. Los experimentos celulares en xanthohumol han demostrado su valor potencial significativo en la prevención y el tratamiento de OP. como un componente flavonode la planta, xanthohumol posee potentes propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, y puede regular los trastornos del metabolismo óseo a través de múltiples vías como RUNX2, MAPK, y NF-κB, reduciendo así los defectos del hueso trabecular y la pérdida mineral ósea.

Additionally, it can directly act on osteoblasts (OB) and osteoclasts (OC) to influence bone matrix resorption and formation, thereby comprehensively achieving bone protective effects. While exploring and reflecting on our achievements, we must also objectively acknowledge that there are still challenges in the drug development of xanthohumol for the prevention and treatment of OP, such as insufficiently clear specific targets for xanthohumol's actividad antiosteoporosis e investigación incompleta sobre sus mecanismos moleculares específicos. Se necesitan estudios más profundos. Esperamos ampliar la investigación sobre Xanthohumol para la prevención y el tratamiento de la OP en el futuro, acelerar su traducción en terapia clínica, y establecer estrategias de prevención y tratamiento clínicamente eficaces basadas en una comprensión profunda de los mecanismos fisiopatfundamentales de la OP.

referencias

[1] Xu Lijing, Chen Mingsheng, Si Lei. Estado actual, desafíos y recomendaciones para la evaluación económica de la Osteoporosis [J].Chino diario de endocrinología y metabolismo, 2021,

[2] Wang Wenhui (en inglés). Los efectos y avances de los fármacos Antiosteoporosis [J].Chinese Journal of Medicine, 2021, 56(11): 1189-1192.

[3] Lin Canbin. Eficacia clínica de diferentes tipos de bisfosfonatos en el tratamiento de la Osteoporosis [J].Journal of Rational Drug Use, 2021, 14(32): 109-111.

[4] Yuan Chunyan, Ren Mulian. Terapia hormonal sexual para la Osteoporosis posmenopáusica [J].Practical Journal of Obstetrics and Gynecology, 2020, 36(7): 494-497.

[5] Qu Hangshuai, Zheng Jingmin. Avance de la investigación sobre los efectos antiosteoporosis de los flavonoides de las plantas [J].Chinese Journal of Osteoporosis, 2021, 27(10): 1529-1533.

[6] Liu Xiaoyan, Xia Tian Shuang, Dong Zhiming, et al. Aplicación y perspectivas del lúpulo en el tratamiento de la Osteoporosis [J]. Journal of Pharmaceutical Practice, 2020, 38(6): 492-495.

[7]Aggarwal D,Upadhyay SK,Singh Patentes recientes sobre  Terapéutica terapéutica terapéutica terapéutica terapéutica  actividades   of   Xanthohumol :a  Chalconoprenilado de lúpulo (Humulus lupulus L.) [J].  PharmPat Anal,2021,10(1):37-49.

[8]Okamoto K,Nakashima T,Shinohara M,et al. Osteoimmunol- Ogy: el marco Conceptual que unifica los sistemas inmunitario y esquelético [J]. Physiol Rev,2017,97(4):1295-1349.

[9] muruganandis,Ionescu AM, CJ. En la encrucijada Programas de diferenciación de adipocitos y osteoclastos: Futuras perspectivas terapéu  [J]. La ciencia y la tecnología 21(7):2277.

[10]Zhang Y,Bobe G,Miranda CL,et al.  Tetrahidroxanto - humol, un xantohumol Derivada, atenuada Con alto contenido de grasas Esteatosis hepática indupor di - et por antagonippar → [J]. Elife,2021,10:e66398.

[11]Fang Y,Chu L,Li L,et al. Tetrametilpirazina protege el hueso Derivados de la médula mesenquim lo Cells  Contra la Apoptosis inducida por peróxido de hidrógeno a través de PI3K/Akty 1/2 Caminos caminos    [J].  Biol Pharm  Bull,2017,40 (12):2146-2152.

[12] Sun Xiaolei. Estudio sobre los efectos del lúpulo y el Kaempferol en el deterioro del aprendizaje y la memoria y la pérdida ósea causada por la sobrecarga de hierro [D]. Jinan: universidad de Shandong de medicina tradicional China, 2021.

[13]Komori T. Runx2, un inductor de osteoblay condro - cito differentiation    [J].  Histochem célula Biol,2018,149 (4):313-323.

[14] J,Shimazu J,Makinistoglu MP,et al. Glucosa arriba - Take y Runx2 sinergize para orquosteoblast Dif- Ferentiación y formación ósea [J]. Celular,2015,161(7): 576-1591.

[15]Schiltz C,Prouillet C,Marty C,et al.  Bone pérdida induced  by  Runx2  Sobre - expresión in  ratones is  blunted by  — Sobreexpresión teoblástica de TIMP-1 [J]. Fabricación en la cual: 2010,222(1):219-229.

[16]  Jeong HM,Han EH,Jin YH,et al. Xanthohumol de la planta de lúestimula la diferenciación de osteoblapor RUNX2activación[J]. Biochem Biophys Res Commun,2011,409 (1):82-89.

[17] Xia Tian, Ding Luying, Zhang Jiabao, et al. Estudio de los efectos del lúpulo y su componente activo humulona frente a la osteoporosis indupor glucocortico[J]. Journal of Pharmaceutical Practice, 2021, 39(3): 221-225.

[18]Li J,Li Y,Wang Y,et al.  Preventiva preventiva preventiva Efectos del SiRNA apuntando al gen PPARγ Inducida por esteroides Osteonecrosis en conejos [J].  Conectar el tejido Res,2014,55(5/6):322-330.

[19]Imai T,Takakuwa R,Marchand S,et al and  marrón adipocitos for  their  survival  in  El ratón [J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(13):4543- 4547.

[20]Kiyofuji A,Yui K,Takahashi K,et al. Efectos de xantho- rico en humol   A partir de hop   Extractos extractos extractos  on   the     differentiation    De preadipocitos [J]. JOleo Sci,2014,63(6):593-597.

[21]Yang JY,Della-Fera MA,Rayalam S,et al. Efecto de Xan - thohumol and  isoxantohumol En 3T3 -L1 apoptosis celular y adipogénesis [J]. Apoptosis,2007,12(11):1953-1963.

[22]Zhang Q,Cheng X,Zhang H,et al. Disecting molecular mechanisms H2O2 induced apoptosis of mouse BoneMarrow mesenquimmal stem cell:role of Mst1 inhi[J]. Células madre madre madre Res Ther,2020,11(1):526.

[23] parque C,Lee H,Han MH,et al.  citoprotector Efectos de la fermentación Las ostr Extractos extractos extractos contra oxidative  estrés duced  ADN ADN damage  and  apoptosis  through  activation  of the  Nrf2/HO -1 signaling  pathway  in  MC3T3 -E1 Os - teobobla[J]. Excli J,2020,19:1102-1119.

[24]Suh KS,Chon S,Choi EM. Efectos citoprotectores de Xan - thohumol  contra Inducido por metilgluoxal citotoxicidad in  Células osteoblásticas MC3T3-E1  [J]. J  Appl Toxicol,2018, 38(2):180-192.

[25]Kang JY,Kang N,Yang Mi,et Al. El papel de la señalización Ca2 +- NFATc1 y su modulación en osteoclastógeno - ESIS [J]. Int J Mol Sci,2020,21(10):3646.

[26]Yuan FL,Xu RS,Jiang DL,et Al. Leonurine hydrochlo- La rida inhila la osteoclastogénesis y previene la osteoporosis Asociado con la deficiencia de estrógeno mediante la inhibición de la NF- κB  and  PI3K/Akt  signaling  Caminos caminos   [J]. Hueso,2015, 75:128-137.

[27]Li J,Zeng L,Xie J,et al. Inhibición de osteoclastogénesis and  Bone  reabsorción In vitro and  In vivo vivo by  a  — — — Flavonoides xantohumol de lúpulo   [J]. Rep,2015,5: 17605.

[28] Xie Juan. Estudio mecanizado sobre la inhibición de la diferenciación y función de los osteoclastos por el compuesto herbal ácido húmico [D]. Changsha: universidad Normal de Hunan, 2012.

[29]  Park JH,Lee NK,Lee SY. Entendimiento actual de la señalización de rangen la diferenciación y maduración de osteoclastos [J]. Mol Cells,2017,40(10):706-713.

[30]Suh KS,Rhee SY,Kim YS,et al. Xanthohumol modula la expresión de genes osteoclastespecíficos durante oste- clastogéen células RAW264.7 [J]. Food Chem Toxicol,2013,62:99-106.

[31] Zou B,Zheng J,Deng W,et al. Kirenol inhila la osteoclastogéindupor RANKL y previene la osteoporosis induindupor ovariectomivia Suprimir el Ca2 +-NFATc1and VAC -1 signaling  Caminos caminos [J].  Phytomedicine,2021,80:153377.

[32]Liu W,Xie G,Yuan G,et al.  6'-O -galloilpaeoniflorin atenates Osteoclasto-genesis and  alieves Osteoporosis indupor Ovariecto - mi por inhibide especies reactivas de oxígeno y MAPKs/c-Fos/NFATc1 vía de señalización [J]. Front Pharmacol,2021,12:641277.

[33] él Y,Staser K, Rodas SD,et Al. Erk1 regula positivamente la diferenciación de los osteoclastos y la actividad resortiva [J]. PLoS One,2011,6(9):e24780.