Estudio sobre extracto de lúpulo para Osteoporosis

Osteoporosis(OP)Es ununenfermedad metabólica sistémica caracterizada por una masa ósea reducida y un daño microscópico estructural al tejido óseo. La incidencia de OP se correlaciona positivamente cella edad. Según un estudio epidemiológico realizado en 2019, la prevalencia de osteoporosesen personas de 60 años o más en China era del 36%. Con el envejecimiento de la población, China se enfrenta cada vez más problemas de osteoporosis [1].

En la actualidad, los medicamentos de uso común para la prevención y el tratamiento de la OP se dividen en dos categorías principales: agentes antirresortivos y agentes anabólicos. Entre los agentes antirresortivos se encuentran los bisfosfonatos, la calcitonina y el estrógeno; Entre los agentes anabólicos se encuentran los análogos de la hormona paratiroidea, las sales de estroncio yAnálogos activos de vitamina D. Estos fármacos demuestran una eficacia clínica significativa pero también se asocian con diversas reacciones adversas [2], como los bisfosfonatos que causan osteonecrosis de la mandíbula [3] y el estrógeno que aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares [4]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas terapias dirigidas para la OP tiene una importancia clínica significativa.

Los flavonoides están ampliamente presentes en las plantas en la naturaleza y se ha demostrado que poseen actividad anti-osteoporosis, con reacciones adversas mínimas, bajo costo, y un amplio mecanismo de acción, haciéndolos seguros e ideales agentes naturales anti-osteoporosis [5].Xan■ ■ ■es un flavonoúnicoEl compuesto encontrado en los extractos de lúpresenta un potente estrés antioxidante, anti-inflamatorio, anticancerígeno y puede actuar sobre osteoblastos (OB) y osteoclastos (OC), dirigiendo y estimulando citocinas relacionadas para promover la proliferación de OB e inhibide la diferenciación de OC [6]. La literatura pertinente informa que las patentes dexantohumol en la prevención y tratamiento de OP ya han sido aprobadas en el extranjero [7]. Por lo tanto, la intensificación de la investigación sobre terapias dirigidas para la OP utilizando xanthohumol y la mejora de su aplicación clínica tiene un gran potenciAl.Este artículo resume los mecanismos del xantohumol en la prevención y el tratamiento de la OP.

1. Xanthohumol's papel en la prevención y el tratamiento de la OP a nivel celular y las vías de señalización relacionadas

1.1 Xanthohumol's participación en la diferenciación OB y vías de señalización relacionadas

Los OBs juegan un papel crucial en el desarrollo esquelético. La diferenciación anormal de OB puede conducir a trastornos metabólicos óseos, desencadende enfermedades como OP [8]. Estudios han demostrado que los osteoblastos y las células precurde osteoblapresentan diferenciación competitiva [9]. Cuando aumenta la diferenciación de células precurde osteobla, inhila la proliferación de OBs, afectando así su diferenciación y maduración. XanthohumolPuede promover la proliferación y diferenciación de OB mediante la estimulación del factor de transcripción de osteobla2 (factor de transcrirelacionado con la runt 2, Runx2), el receptor activado por la proliferación del peroxisoma γ (PPARγ) para promover la proliferación y diferenciación de OB mientras inhila la generación de adipocitos [6,10].

Adicionalmente, bajo condiciones de estrés oxidativo, las especies reactivas de oxígeno (ROS) se acumulan en el cuerpo, estimulando la Apoptosis apoptosisdel OB [11]. Cuando la apoptosis de OB es excesiva, conduce a una reducción de la formación ósea y el inicio de OP. la investigación ha demostrado queXanthohumol puede estimular la expresiónDel factor nuclear eritroid-2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), mejorando el body's capacidad de estrés antioxidante, despejespecies reactivas de oxígeno acumuladas, e inhibide la apoptosis de OB [12].

1.1.1 factor de transcripción oste. Runx2

El factor de transcripción ostegérunx2 promueve la diferenciación celular hacia direcciones osteogénicas y condrogénicas, jugando un papel particularmente importante en la transformación OB. Runx2puede promover la proliferación y división de OBs inmaduros, convirtiendo células óseas inmaduras en células óseas maduras [13]. Bajo condiciones inductivas específicas, Runx2 también puede promover la transcripción de genes específicos de desarrollo osteogénico objetivo, lo que conduce a la producción post-transcripcional de proteínas como osteocalcina y colágeno, que juegan un papel crucial en la formación de tejido óseo [14]. Estudios han demostrado que la reducción de la expresión de Runx2 en ratones inhila la diferenciación de osteobla[15]. En resumen, esto indica que Runx2 juega un papel importante en la promoción de la proliferación y la diferenciación de OBs.

Jeong et Al.[16] investigaron elEfectos de xanthohumolSobre la diferenciación de células C2C12 de ratón. Las células C2C12 se cultivaron en solución de xanthohumol, yla detección reveló que la actividad de EPK y P38 aumentó significativamente de una manera dependiente de la concentración, lo que sugiere que xanthohumol activa la expresión Runx2 por upregulating la fosforilación de EPK y P38. Xia Tian Shuang et Al.[17] trataron osteoblastos de ratón con dexametasona (DEX) para lesiones, excepto para el grupo en blanco. El análisis de Western blot mostró que el xanthohumol promovía significativamente la expresión de Runx2, y los marcadores del metabolismo óseo como la fosfatasa alcalina aumentaron. Basado en la literatura anterior, se sugiere que xanthohumol puede aumentar la expresión de Runx2 para promover la proliferación y diferenciación de OB, y a través del aumento de la expresión de Runx2, elevar los genes osteorelacionados, ejerciendo así un cierto efecto inhibiten el desarrollo de OP.

1.1.2 Factor de transcripción lipíppar γ

Los osteoblastos y adipocitos tienen una relación de diferenciación competitiva. La diferenciación de adipocitos es un proceso de cascada transcripcional estrictamente regulado, y PPARγ es un factor regulador clave en el proceso de adipogénesis. Durante la diferenciación adipogénica, las proteínas de Unión a elementos de respuesta AMP sufren fosforilación proteica, induciendo la expresión de CEBP- -, que a su vez activa la transcripción de CEBP- - y PPAR -, manteniendo así la finalización del proceso de adipogénesis [18]. La evidencia Experimental muestra que cuando el gen PPARγ es eliminado, el proceso de adipogénesis en células madre embriones casi completamente inhibido [19].

Kiyofuji et Al.[20] cultivaron células de ratón 3T3-L1 para inducir su diferenciación en adipocitos y luego las expusieron a diferentesConcentraciones de xanthohumol. Los resultados mostraron que la expresión de xanthohumol exhibiun efecto inhibitdependiente de la concentración en la expresión de PPARγ. Yang et Al.[21] diferenciaron las células 3T3-L1 en adipocitos e intervinieron en diferentes momentos. El análisis de electroforesis reveló que xanthohumol redujo significativamente la expresión de PPARγ, con el efecto más pronunciado observado a las 24 horas. Los estudios anteriores indican que el xanthohumol puede limitar la diferenciación de adipocitos mediante la restricción de la expresión de PPARγ. Basado en la diferenciación competitiva entre osteoblastos y adipocitos, y dado que xanthohumol puede promover la expresión Runx2 para la diferenciación de OB upregulate, por lo tanto, la investigación sobre si xanthohumol puede promover la diferenciación de OB mediante la inhibide la expresión de PPARγ tiene una significativa importancia prospectiva.

1.1.3 factor de transcripción de estrés antioxidante Nrf2

El estrés oxidativo se refiere a un desequilibrio entre la capacidad oxidativa y la capacidad antioxidante en el cuerpo, que conduce a una acumulación excesiva de ROS, causando daños celulares y tisulares, e inhibiendo la expresión de marcadores de diferenciación osteogénica como la fosfatasa alcalina,Colágeno tipo IY Runx2, resultando en apoptosis de OB y reducción de la formación ósea, promoviendo la aparición de OP [22]. Nrf2 es un importante antioxidante factor de transcripción de estrés en el cuerpo. En condiciones normales, Nrf2 se une a Keap1 en el citoplasma y es ubiquitinada y degrad; Bajo la estimulación del estrés oxidativo, el complejo Nrf2-Keap1 es disociy transportado al núcleo celular, donde se une a los elementos de respuesta antioxidante, la promoción de la expresión de diversas enzimas antioxidantes, tales como glutatión peroxidy glutatión s-transferasa [23].

Suh et al. [24] indujeron ROS y acumulación de superóxido mitocondrial en osteoblastos MC3T3-E1 usando metilglioxal (MG), lo que conduce a la apoptosis celular. Las células fueron pretratadas con xanthohumol y luego expuestas a MG. Los resultados mostraron que la acumulación de ROS causada por MG se redujo significativamente, y el nivel de Nrf2 aumentó de manera dependiente de la concentración con la concentración de xantohumol. Por lo tanto, xanthohumol puede promover la producción de antioxidantes o mejorar la actividad antioxidante por upreregulando la expresión de Nrf2, inhibiendo así la acumulación de ROS y reduciendo la probabilidad de estrés oxidativo inducido daño a los OBs. Dado esto,xanthohumol's potente antioxidanteLa capacidad de estrés es una gran promesa para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.

1.2 Research on Xanthohumol& (en inglés)#39;s participación en la diferenciación de OC y vías de señalización relacionadas

Las ocson células multinuclederivadas de células madre hematopoyéticas. Bajo la estimulación del ligando receptor del factor nuclear - − B (lignf - − B, RANKL) y el factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), los monocitos pueden diferenciarse en OC maduros. M-CSF promueve la proliferación y supervivencia de monocitos, mientras que RANKL induce la diferenciación y maduración de OC. M-CSF). M-CSF promueve la proliferación y supervivencia de monocitos, mientras que RANKL induce la diferenciación y maduración de OC [25]. Estos dos factores de señalización promueven la diferenciación de OC a través de una serie de vías de señalización.Xanthohumol puede inhibir la transmisiónDe ciertas vías de señalización, tales como NF- − B, vía de fosfolipasa /NFAT dependiente de iones calcio/calcio (Ca2+/NFATc1), proteína quinasa activpor mitógeno (MAPK), etc., interficon la diferenciación y maduración de OC e inhila la diferenciación y maduración de OC [6].

Vía 1.2.1 NF- − B

El NF- − B es un importante factor de transcripción que promueve la diferenciación de OC. Antes de la activación, se une a la subunidad IkB en el citoplasma. Tras la estimulación por factores relevantes, IkB se degrada, promoviendo NF- − B para entrar en el núcleo celular, iniciando la transcripción y expresión de genes, promoviendo la diferenciación y maduración de OC. RANKL se une a RANK, activando el complejo NF- − B/I − B, lo que lleva a la degradación y liberación de I − B, y NF- − B se trasloca en el núcleo celular para promover la diferenciación y maduración de OC [26]. Li et al. [27] grupo experimental pretratado RAW264.7 células con XanthohumolSeguido de RANKL para inducir la diferenciación de OC. El grupo de control fue tratado con RANKL solo. La detección reveló que la degradación de la proteína I − B se redujo significativamente en el grupo experimental en comparación con el grupo control.

Xie Juan [28] cultivcélulas RAW264.7 en una solución que contiene NF- − B marcado, seguido de la exposición a diferentes concentraciones deXanthohumol yRANKL Solutions (en inglés). Las células fueron lisadas, yse realizó el análisis del gen reportero de luciferasa. Los resultados indicaron que RANKL activa la actividad transcripcional NF-κB, mientras que xanthohumol exhibe inhibidependiente de la concentración de la transcrinf -κBactivada por RANKL. Dado el importante papel de NF- − B en la diferenciación de OC, el estudio de la inhibición de la diferenciación de NF- − B es de importancia significativa. Basado en los estudios anteriores, el xanthohumol inhila la transcripción de NF-κB y puede hacerlo al inhibir la degradación de I − B. Senembargo, la dosis inhibidora óptima de xantohumol para NF-κB aún no se ha establecido claramente, por lo que se necesita más investigación para determinar la dosis apropiada de xantohumol para inhibir la transcripción de NF-κB.

1.2.2 vía Ca2+/NFATc1

El factor nuclear de las células T activadas 1 (NFAT1) en el citoplasma de las células T es un factor clave de transcripción para la diferenciación de osteoclastos, induprincipalmente la diferenciación de osteoclastos y la maduración en la etapa tardía. La familia NFAT está regulada principalmente por la calcineurina activada por Ca − −. Tras la estimulación y activación por RANKL, los sitios de Unión a la serina de NFAT son desfosforilados, promoviendo la translocnuclear de NFATc1, completando la transcripción de genes, y facilitando la diferenciación y maduración de osteoclastos. Cuando el gen NFAT fue eliminado en ratones, los osteoblastos no pudieron completar la diferenciación relacionada con la co bajo estimulación RANKL [29]. Suh et al. [30] cultivaron células RAW264.7 en RANKL y luego en diferentes concentraciones de xanthohumol. Los resultados mostraron que atXanthohumol 4 μg/mlNFAT1 disminuyó significativamente, indicando que xanthohumol puede inhibir la diferenciación de OC suprimila diferenciación de NFAT1.

Otros estudios han demostrado que las oscilde Ca²⁺ son factores clave en el mantenimiento de la transcripción de NFAT. Cuando las oscilca ²⁺ son inhibidas, NFAT no puede completar la transcripción, y la diferenciación de OC también es inhibida [31]. Li et al. [27] colocaron células BMM enCalcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcio calcioLos platos de flujo, añadixanthohumol y RANKL al grupo experimental para inducir oscilca ²⁺, y sólo añadió RANKL al grupo de control. Los resultados mostraron que las oscilde Ca²⁺ en el grupo experimental fueron significativamente menores que las del grupo de control. El papel de NFAT en la diferenciación de OC es de gran importancia, y el papel de las oscilca ²⁺ en la promoción de la transcripción de NFAT se ha confirmado. Estos hallazgos sugieren que el xanthohumol puede inhibir la diferenciación de OC al suprimir las oscilca ²⁺, lo que indica su gran potencial para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis (OP).

1.2.3 vía MAPK

La vía MAPK es una vía crucial para mantener la diferenciación de OC, incluyendo quinasas reguladas por señales extracelulares (EPK), P38, y JNK. RANKL puede activar la vía MAPK, induciendo EPK, NFAT1, y c-fos para estimular la diferenciación de OC, entre estos, EPK1/2 juega un papel particularmente crucial en la diferenciación, maduración, y la apoptosis de osteoclastos [32]. M-CSF se une a c-Fms, lo que lleva a la fosforilación de los residuos de tirosina en la región C-terminal de c-Fms, que luego se une a MEK2 para activar la transcripción de EPK1, la promoción de la translocación de EPK1 desde el citoplasma en el núcleo, iniciando la fosforilación de factores relacionados con la corriente hacia abajo para completar la transcripción de OC.

Cuando el gen EPK es eliminado en ratones, la diferenciación, maduración y transporte de OC son significativamente restringidos [33]. Suh et al. [30] cultivaron células RAW264.7 en RANKL, seguido de exposición a diferentes concentraciones de xantohumol, y posteriormente realizaron detección por PCR. Los resultados mostraron que los niveles de EPK1 y c-fos fueron inhibidos significativamente. Basado en los estudios anteriores, se especula que xanthohumol inhila la acción de RANKL en la vía MAPK, reduciendo así la activación de las señales relacionadas con la corriente descendente y limitando la diferenciación de OC y la maduración. Senembargo, debido al limitado alcance y profundidad de la investigación actual, se necesitan estudios adicionales para mejorar la precisión de estos hallazgos.

2 perspectivas

Con el envejecimiento acelerado de China' población, la prevención y la prevenciónTratamiento de la osteoporosis (OP)Se han convertido en un importante desafío social. Mientras que los productos farmacéuticos convencionales ofrecen una rápida eficacia, están asociados con numerosos efectos adversos y altos costos, lo que provoca un creciente interés en los componentes naturales de las plantas que hacen hincapié en la prevención holística y tienen efectos adversos mínimos. Los experimentos celulares en xanthohumol han demostrado su valor potencial significativo en la prevención y el tratamiento de OP. como un componente flavonode la planta, xanthohumol posee potentes propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, y puede regular los trastornos del metabolismo óseo a través de múltiples vías como RUNX2, MAPK, y NF-κB, reduciendo así los defectos del hueso trabecular y la pérdida mineral ósea.

Adicionalmente, puede actuar directamente sobre los osteoblastos (OB) y los osteoclastos (OC) para influir en la reabsorción y formación de la matriz ósea, logrando así un amplio logroProtector de los huesosEfectos. Al explorar y reflexionar sobre nuestros logros, también debemos reconocer objetivamente que todavía hay desafíos en el desarrollo de fármacos de xanthohumol para la prevención y el tratamiento de la OP, como objetivos específicos insuficientemente claros para xanthohumol's actividad antiosteoporosis e investigación incompleta sobre sus mecanismos moleculares específicos. Se necesitan estudios más profundos. Esperamos ampliar la investigación sobre Xanthohumol para la prevención y el tratamiento de la OP en el futuro, acelerar su traducción en terapia clínica, y establecer estrategias de prevención y tratamiento clínicamente eficaces basadas en una comprensión profunda de los mecanismos fisiopatfundamentales de la OP.

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