Estudio sobre Ginkgo Biloba y evaluación de la toxicidad del fármaco Ginkgo Biloba

Ginkgo(GinkgobilobaL.) es una planta gimnosperma en una sola familia, género y especie. Es la planta relicta más antigua y es conocida como el "fósil viviente del mundo vegetal". El Ginkgoes nativo de China, representando más del 70% del mundo#39), y se distribuye principalmente en más de 20 provincias (regiones autónomas y municipios directamente dependientes del gobierno central). People's atención al uso medicinal del ginkgo comenzó cella investigación moderna sobre las preparaciones de ginkgo en Alemania y otros países europeos en la década de 1950. Actualmente, la mayoría de las preparaciones de ginkgo en los mercados domésticos e internacionales son preparaciones de una sola hierba.

El control de calidad y la evaluación de los medicamentos, los extractos intermedios y los preparados siguen remitiéndose a la norma general internacional EGb761. Esto ha resultado en una mentalidad de medicina occidental única cuando se trata de preparaciones de ginkgo, con el enfoque principal siendo en los riesgos de seguridad y reacciones adversas causadas por ingredientes tóxicos mientras se identifica claramente la eficacia conocida. Como resultado, en los últimos años, ha habido una creciente preocupación nacional acerca de los efectos secundarios tóxicos de las preparaciones de ginkgo y los controles de límite de seguridad de los ingredientes tóxicos, con la no toxicidad y la inocuidad de los productos de ginkgo siendo usados como un indicador importante de la mejora de la calidad. Poco se sabe que en China, el ginkgo bilobay el ginkgo bilobase han usado medicinalmente por más de 800 años. Sus propiedades y funciones, procesamiento para reducir la toxicidad, uso y dosis, etc., están en línea con los registros de la teoría de la medicina tradicional China y todavía se utilizan hoy en día.

Con el continuo progreso de la ciencia moderna en la promoción de la investigación de la medicina tradicional China, debemos tratar las preparaciones de ginkgo como medicinas herbnaturales, entender correctamente la complejidad de sus múltiples ingredientes, múltiples efectos y múltiples objetivos, explicar científicamente su base material, composición química y mecanismo de actividad toxicológica, y luego establecer métodos razonables de control de calidad y evaluación de seguridad. Por lo tanto, este artículo resume el desarrollo de la medicina ginkgo bilobadesde tres aspectos: la historia medicinal del ginkgo bilobaen la antigua China, la historia del desarrollo de la industria del ginkgo biloba en el país y en el extranjero en los tiempos modernos, y la evaluación de la toxicidad y los efectos secundarios de las preparaciones de ginkgo biloba. Se espera que este documento proporcionará una referencia para una mayor investigación y desarrollo del valor medicinal del ginkgo biloba mediante el trazado del origen de esta variedad de medicina tradicional China estrella altamente viable en el país y el extranjero.

1 The medicinal history deginkgo biloba in Ancient China (en inglés)

El Ginkgocomenzó a usarse como hierba medicinal a principios de la dinastía Tang. El primer libro antiguo que registró el valor medicinal del ginkgo fue "Shu Mu Ben Cao" (Materia médica alimenticia) escrito por Li Gao al comienzo de la dinastía Yuan (publicado en 1259).

Mediante la recopilación de los libros antiguos sobre el uso medicinal del ginkgo, se encontró que desde las dinastming y Qing en adelante, e incluso en los siglos siguientes, a medida que el uso clínico del ginkgo se generalizó, los antiguos doctors' Los registros sobre su toxicidad se volvieron más claros y específicos.

2 History deeldevelopment dethe modern Foreign ginkgo Industry (en inglés)

En 1690, Kaempfer hizo una descripción botánica y registro del árbol de ginkgo mientras lo observaba en Japón, y fue el primero en proponer el nombre "ginkgo" (" ginkgo "es la pronuncihomofónica de la palabra China para" fruta dorada ", en referencia a las semillas de color amarillo dorado). Se convirtió en el primer botánico europeo en estudiar el ginkgo, pero fue más de 430 años más tarde que el primer registro de ginkgo en China [1]. En 1771, Linneo nombró a la especie Ginkgobiloba basándose en la característica de que las hojas son profundamente bífidas. En 1896, el profesor Ichiro Ike y su asistente de la universidad Imperial de Tokio en Japón fueron los primeros en descubrir que la fruta ginkgo contiene esperma, convirtiéndose en las primeras personas en el mundo en descubrir el esperma de las gimnospermas. Este descubrimiento sorprendió al mundo vegetal en ese momento, y desde entonces la especie Ginkgo biloba se ha separado de la familia Taxaceae y se ha convertido en un género y especie independiente [2-4].

En la década de 1960, el profesor japonés Nakanishi Kaoru descubrió por primera vez la estructura del ginkgolide, y fue la primera persona en aislar el ginkgolide de la corteza de la raíz del Ginkgo biloba. Experimentos posteriores han demostrado que los componentes de la lactona terpenen en el Ginkgo biloba tienen importantes actividades farmacológicas. Posteriormente, Dr. Willamar Schwabe Gmbh & CO. KGen Alemania desarrolló extracto de Ginkgo biloba (EGb761), que tiene el efecto de abrir los vasos sanguíneos y reducir el colesterol, y es eficaz contra las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares y enfermedades neurológicas. Desde entonces, la investigación y el desarrollo de las preparaciones de ginkgo se ha convertido en una moda en el extranjero [5]. The French Pharmaceutical company& (en inglés)#39;s ginkgo biloba preparación se vende bajo la marca Tanakan, mientras que la compañía farmacéutica alemana Schwabe' preparación de s ginkgo biloba se vende bajo la marca Tebonin. Posteriormente, la inyección de Ginaton y la tableta fueron lanzadas. Desde 1975, las ventas anuales de los preparados de ginkgo biloba en el extranjero alcanzan los 60 millones de dólares [6].

La mayoría de las preparaciones de ginkgo son preparaciones de una sola hierba hechas de extracto de hoja de ginkgo. Tienen los efectos de dilatar los vasos sanguíneos, regular los lípidos sanguíneos, y mejorar la microcirculación. Tienen importantes efectos terapéuticos sobre las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Actualmente, las preparaciones de ginkgo se utilizan en más de 100 países de todo el mundo [7]. En 1991, la fábrica farmacéutica Schwabe patentla producción de un extracto de hoja de ginkgo llamado EGb761. Los indicadores de calidad propuestos fueron: flavonoides: más del 24%; Lactonas terpenoides: más del 6%; Ácidos ginkgolicos: menos de 10 PPM(es decir, 10 − 10-6%).

Durante este período, se ha confirmado por la investigación que el ácido de ginkgo contenido en el ginkgo es tóxico, causando alergias y mutaciones, y es el principal componente que causa reacciones clínicas adversas. Por lo tanto, el límite del ácido ginkgo es uno de los indicadores clave para evaluar la calidad de las preparaciones de ginkgo [8-10]. En vista de esto, en 1997, el Ministerio de salud alemán ya propuso que el nivel de ácido ginkgo en las preparaciones de la hoja de ginkgo se limitara estrictamente a menos de 5×10-6. The Pharmacopoeia deThe People& (en inglés)#39;s República de China (edición de 2020) (en adelante conocida como la "farmacopea China (edición de 2020)" también limita el contenido de ácido ginkgoico en el extracto de hoja de ginkgo a menos de 5× 10-6.

3 History of the development of the domestic ginkgo Industry in modern Times (en inglés)

Aunque China tiene la historia más larga de usar el ginkgo biloba para propósitos medicinales, el desarrollo y la utilización de las preparaciones modernas de ginkgo se retrasrespecto a Alemania. unfinales de 1960, el Instituto de botáde la Academia China de ciencias coopercon la fábrica farmacéutica de Beijing para llevar a cabo investigaciones sobre las preparaciones de ginkgo en 1969, produciendo inyecciones y tabletas orales llamadas "6911" y "Guanxinketong", respectivamente. Debido a las limitaciones históricas de la época, la profundidad de la investigación sobre ginkgo biloba estaba lejos de ser suficiente. Las preparaciones de ginkgo biloba producidas tenían muchas impurezas y efectos secundarios significativos, y la investigación de seguimiento relacionada se estancó por más de 20 años. Como el interés en el valor medicinal de las hojas de ginkgo biloba aumentó gradualmente en el país y en el extranjero, en la década de 1990 ya había más de 70 fabricantes de extractos de hojas de ginkgo biloba en China, con más de 40 tipos de preparaciones de ginkgo biloba. Sin embargo, al mismo tiempo, había problemas con la producción de productos de ginkgo en China, tales como la pequeña escala, el equipo anticu, y las capacidades técnicas débiles. Los procesos de producción de los preparados fueron inconsistentes, y también hubo diferencias en los indicadores de control de calidad, lo que condujo directamente a grandes diferencias en la calidad del producto, la eficacia clínica y las reacciones adversas [11].

Desafortunadamente, el estándar de calidad más comúnmente se hace referencia en China's la industria del ginkgo sigue siendo el estándar internacionalmente aceptado para el extracto de ginkgo biloba EGb761. Los indicadores de control de calidad también se centran únicamente en la relación áurea "flavonoides 24% + lactonas 6%" y el control del ácido ginkgoico por debajo de 5 − 10-6 [12]. Como resultado, algunos fabricantes nacionales creen que el ácido ginkgo es el indicador clave para evaluar la calidad del ginkgo, buscando ciegamente el contenido más bajo posible, mientras ignoran el impacto del proceso de producción en los ingredientes activos. En los últimos años, algunos estudiosos se han referido a la investigación extranjera sobre el ginkgo biloba y creen que, como el ácido ginkgo, los flavonoides y proantocianidinen en él también son ingredientes tóxicos, y que el contenido en extractos y preparaciones debe ser limitado [12].

Mirando el desarrollo de China&#La industria moderna del ginkgo, ha sido restringida por barreras de protección de patentes extranjeras como la tecnología de producción, y ha habido una falta de investigación básica sobre la originalidad de la especie en sí. Como resultado, los productos de ginkgo han permanecido en su mayoría en la etapa baja de repetición e imitación, haciendo difícil establecer un único sistema estandarizado para el control de calidad y evaluación de las preparaciones de ginkgo en China [13].

4 evaluación de los ingredientes relacionados con las reacciones adversas de los preparados de ginkgo

Los efectos secundarios tóxicos de las preparaciones de ginkgo y ginkgo se centran actualmente en la alergenicidad del ácido ginkgoico. Tanto a nivel nacional como en el extranjero, su contenido se limita a menos de 5×10-6. El Ginkgo biloba contiene toxinas de Ginkgo, pero debido a que el contenido es más bajo que el de las preparaciones hechas de las hojas de Ginkgo, no ha atraído la atención generalizada. En los últimos años, algunos estudiosos han comenzado a prestar atención a los componentes flavonodel ginkgo biloba, creyendo que son alergénicos y hepatotóxicos. Debido a que se eliminan junto con el ácido ginkgoico durante el proceso de extracción de la hoja de ginkgo, se recomienda establecer un límite.

4.1 principales componentes tóxicos

4.1.1 componentes ácidos fenólicos

Una clase de ácidos alquilfenóestán presentes en las hojas de ginkgo, los frutos y las capas exteriores de las semillas. Las capas exteriores de las semillas contienen los niveles más altos, lo que representa alrededor de 3% a 4%, mientras que las hojas de ginkgo contienen alrededor de 1% a 2%. Estos ingredientes son alergénicos y tienen toxicidad mutagénica. Desde el aislamiento de ginkgolides en 1997, la composición química de ginkgo biloba se ha vuelto gradualmente más clara, y los informes de investigación sobre su actividad biológica y toxicidad también han surgido [14-15]. Los ácidos alquilfenólicos se componen principalmente de ácido ginkgólico, ginkgetina, ginkgetinolida e hidroxiginkgetina. Ginkgo biloba también contiene laca fenol e isolariciresinol. El ácido ginkgoico es un derivado 6-alquilo o 6-alquenilo del ácido salicílico.

Los átomos de carbono de cadena lateral en la posición 6 del anillo benceno van de 13 a 19, y el número de dobles enlaces en la cadena lateral va de 0 a 3. Los componentes del ácido ginkgoico representan alrededor del 90% de los ácidos fenótotales y son los componentes principales. Ginkgol, que se obtiene mediante la eliminación del grupo carboxilo del ácido ginkgólico, es un compuesto de 3-alquilfenol. Bilobol es un compuesto de 5-alquilresorcinol, también conocido como hidrobilobol [16-17]. Un resumen de la investigación muestra que los ácidos alquilfenóen las hojas de ginkgo, las nueces de ginkgo y la capa exterior de la semilla se componen principalmente de ácido ginkgolic (C13:0), ácido hidroginkgolic (C15:0), ácido ginkgolic (C15:1), ácido ginkgolic (C17:1), ácido ginkgolic (C17:2), ginkgol, ginkgetin, ginkgolides, ácidos ginkgolic, ácidos hidroxiginkgolic, lacidos, isoracidos y otros compuestos. La estructura específica se muestra en la figura 1.

Hay muchos métodos para determinar el contenido de ácido ginkgoico, y la mayoría de ellos actualmente utilizan cromatolíquida de alto rendimiento [18-21]. Comparando los métodos actuales de ensayo límite para el ácido ginkgo bajo el extracto de la hoja de ginkgo en la farmacopea China (edición 2020), la farmacoeuropea (EP11.0) y la farmacoestadounidense (USP-NF2023) (ver tabla 1), se encuentra que los principales parámetros en cada método (incluyendo el solvente de extracción en el pretratamiento, la fase móvil en las condiciones cromatográficas, longitud de onda de detección y fase estacion, índice cuantitativo, método de cálculo, etc.) no son los mismos.

Se informó [22] que el contenido de ácido ginkgoico en el mismo lote de extracto de hoja de ginkgo se midió de acuerdo con los métodos de determinación de la farmacopea China (edición 2020) y la farmacopea europea (EP11.0), respectivamente. Se encontró que el contenido de los dos métodos difería en varias ocasiones. Se puede ver que el problema no radica en la muestra sino en el método analítico. No tiene sentido evaluar el mismo límite utilizando diferentes métodos de detección. El límite para el contenido de ácido ginkgoico no debe ser superior a 5 − 10-6, que es el contenido más bajo que puede ser detectado por cromatolíquida. Por lo tanto, se recomienda optimizar y unificar el método de medición del contenido de ácido ginkgoico y establecer un método de detección más científico y razonable, de manera que se extraiga por completo la composición a ensayar, las condiciones de análisis sean precisas y el método de cálculo esté libre de sesgos. Sobre esta base se pueden establecer unos límites razonables.

El ácido alquilfenóen ginkgo es principalmente ácido ginkgoico, que es un ingrediente tóxico reconocido tanto a nivel nacional como internacionAl.Tiene efectos alergénicos, mutagénicos y fuerte citotoxicidad, y puede causar reacciones adversas como alergias, espasmos y parálisis nervi[23-25]. Mientras la investigación del ginkgo continúa profundizándose, la composición química de los compuestos del ácido ginkgoico se está volviendo gradualmente más clara, y los informes sobre la actividad biológica también están atrayendo más y más atención. En los primeros días, hubo muchos estudios sobre su actividad antibacteriana, antiinflamatoria y neuroprotección [26-27]. Más tarde, la investigación sobre su actividad antitumoral se profundizpoco a poco, y se ha informado en el cáncer de estómago, cáncer de mama y cáncer de pulmón [28-29]. Funcionalmente, el ácido ginkgoico logra principalmente efectos antitumorales inhibiendo el crecimiento tumoral, invasión y metástasis, bloqueando el ciclo celular, e induciendo apoptosis [30-31]. En términos de mecanismo, el ácido ginkgólico también juega un papel clave como un inhibide la ubiquitinación (SUMO) [32-34].

Se puede observar que el ácido ginkgo es una pequeña molécula de ácido fenócompuesto con una muy amplia gama de actividades biológicas, pero su sensibilización, embriotoxicidad y citotoxicidad y otros efectos secundarios tóxicos siguen siendo obstáculos clave para su desarrollo y utilización como fármaco. Con la profundización de la investigación básica sobre el ginkgo, la evaluación de su toxicidad debe seguir tanto la antigua teoría de la medicina tradicional China como el lenguaje científico moderno. Por ejemplo, se pueden llevar a cabo investigaciones sobre el mecanismo de procesamiento y la compatibilidad para reducir la toxicidad, es decir, optimizar el proceso de extracción, que conduce al uso combinado de preparados de ginkgo con otros medicamentos; También se pueden llevar a cabo investigaciones sobre el uso racional y la dosificación, es decir, mejorar la investigación sobre el metabolismo de los preparados de ginkgo en el cuerpo y la evaluación toxicol, y completar la investigación sobre los efectos de la toxicidad subcrónica del ácido de ginkgo en el cuerpo, etc., para que la toxicidad de estos componentes ácidos fenoles de moléculas pequeñas pueda ser segura y controlable, sin dejar de ejercer su potencial actividad biológica.

4.1.2 ingredientes de tipo piridoxina

Los compuestos de 4 − -O- metilpiridox(MPN) son ingredientes tóxicos que se encuentran principalmente en el ginkgo, también conocido como toxinas de ginkgo. Su estructura es similar a la de la vitamina B6 y todos son derivados de piridoxina. Actualmente, los compuestos de MPN que se encuentran en el ginkgo incluyen la MPN y sus componentes glicósidos. Después de que las hojas de ginkgo biloba se extraen, la mayoría de estos componentes se eliminan, y el contenido en las preparaciones de ginkgo es bajo, por lo que no causan preocupación. 4.2 flavonorelacionados principios activos los componentes flavonocontenidos en las hojas de ginkgo biloba son componentes característicos de las gimnospermas. Se componen principalmente de flavonas y dihidroflavonoides a través de enlaces C-Co C-O, y tienen estructuras simétricas o asimétricas. El más común de estos son las conexiones de enlace C-C, y los sitios de conexión incluyen 3 ´, 8 ´´ -dihidroflavonoides, 8, 8 ´´ -dihidroflavonoides, 5 ´, 6 ´´ -dihidroflavonoides, y 3 ´, 3 ´´ -dihidroflavonoides. La presencia de estos en las hojas de ginkgo incluye aglicones y glucósi[35-37].

En los últimos años, algunos estudiosos han sugerido que los flavonoginkgo biloba tienen potencial toxicidad hepática y renal, y al igual que los ácidos alquilfenóen el ginkgo biloba, también tienen riesgos potenciales de seguridad y necesitan ser limitados y controlados. Sin embargo, una búsqueda bibliográfica encontró que la bioactividad de los compuestos flavonoides es mayor que la de sus monómeros, y tienen efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antitumorales, neuroprotectores y cardiovasculares, y tienen un alto valor medicinAl.No son ingredientes tóxicos en las preparaciones de ginkgo [38-41].

4.2.1 efecto antioxidante

Los flavonoides Ginkgo biloba tienen actividad antioxidante, y la fuerza de esta actividad está relacionada con el número y la posición de los grupos hidroxilo fenócontenidos en el anillo de bencen. El doble enlace y el o-dihidroxifenógrupo hidroxilo en la posición 2-3 del anillo de bencenson cruciales para el efecto antioxidante [42-44]. Por lo tanto, los flavonoginkgo biloba se consideran antioxidantes naturales que pueden reducir la producción y la deposición de peróxidos de lípidos, mejorar la actividad de la dismutasa superóxido, y tienen los efectos de la eliminación de radicales libres en el cuerpo, la protección de las membranas celulares, y la regulación de la función de los tejidos de órganos [45]. Algunos informes [46] han mostrado que el efecto antioxidante del ginkgo biloba bilobalide contra los radicales libres es comparable al de la apigenina. Otros estudios [47] han demostrado que el ginkgo biloba bilobalida y taxifolin pueden prevenir el daño oxidativo al proteger la actividad de las enzimas antioxidantes o inhibide la activación de proteínas quinasas reguladas extracelulares.

4.2.2 efectos anticoaguly vasodilatadores

Los flavonode Ginkgo biloba pueden inhibir la agregagregplaquetaria al antagonifactor activador de plaquetas, previnila la tromboy mejora la microcirculación. Pan Suhua et Al.[48] encontraron que la isoginkgetina puede dilatar los vasos sanguíneos y aumentar el flujo sanguíneo, reduciendo así la formación de coágulos de sangre. Algunos estudios [49] han encontrado que los componentes flavonoides pueden aumentar la concentración de monofosfato cíclicde guanosina (cGMP) al aumentar la producción de óxido nítrico en las células endotelivasculares, reduciendo así la contracción de los vasos sanguíneos artericausada por la fenilefrina.

4.2.3 efecto neuroprotector

La investigación [50] ha demostrado que el componente de ginkgo bilobalide puede proteger contra el daño celular inducido por el ion 1-metil-4-fenilpirid(MPP+) al reducir los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno. Se ha informado [51] que la homeostasis neuronal del hierro está estrechamente relacionada con la patogénesis de Parkinson#39;s enfermedad (EP). Los flavonoginkgo biloba pueden quelar fuertemente los iones de hierro e inhibir el aumento de los niveles de iones de hierro intrac. Por lo tanto, se espera que tengan efectos terapéuticos sobre la EP y enfermedades relacionadas como los trastornos del metabolismo del hierro. Otros estudios [52] han encontrado que la ginkgolida es un agente quelbifuncional que puede reducir tanto la neurotoxicidad como el estrés oxidativo y, por lo tanto, se espera que se convierta en un compuesto de plomo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer#39;s enfermedad (EA).

4.2.4 efectos antiinflamatorios y antiinfecciosos

En los estudios [53-54] se observó que el componente bilobalide del ginkgo tiene propiedades inhibidoras duales contra la ciclooxigenasa (COX) y la lipoxigenasa (LOX), lo que produce un efecto antiinflamatorio con menos reacciones adversas. Además, en términos de antiinfección, se ha informado [55] que la isoginkgetina tiene un efecto inhibitorio altamente selectivo sobre Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, etc.

4.2.5 efecto antitumoral

El mecanismo antitumoral de los flavonoides incluye principalmente la inhibición de la proliferación y el crecimiento de las células tumorales, la promoción de la rápida apoptosis de las células tumorales, la inducde autofagia, la inhibide la angiogénesis tumoral, y la regulación de los genes anticcáncer [56-58]. Los flavonode Ginkgo biloba tienen cierto efecto inhibitsobre las células tumorales como el cáncer de ovari, el cáncer de mama, el cáncer de estómago y el cáncer de pulmón [59-60]. En algunos estudios, [61] se observó que la posición C4 ´ en el núcleo original de los flavonode ginkgo biloba contiene un grupo hidroxilo, que es una característica importante de su actividad contra el cáncer. Si el grupo hidroxilo se reemplaza por un grupo metoxi, se aumenta la actividad contra el cáncer; Si se sustituyen grupos en las posiciones 5 ª y 7 ª del anillo A, se reduce la actividad contra el cáncer.

4.3 riesgo de consumo combinado de drogas

Además de los efectos secundarios tóxicos y las reacciones clínicas adversas de los preparados de ginkgo que están relacionados con los ingredientes tóxicos endógenos que contienen, las interacciones de la droga que ocurren cuando las drogas se usan en la combinación también necesitan ser consideradas. Algunos estudios [62] han informado que las preparaciones de ginkgo tienen cierto efecto inductivo sobre las enzimas que metabolizan los medicamentos. Ginkgolides A y B pueden promover la capacidad metabólica de las enzimas metabólicas del hígado; Flavonoides (quercetina y kaempferol) puede inhibir el metabolismo de la nifedipina en el cuerpo, y este efecto se ve reforzada con un aumento en la ingesta de flavonoides, que puede conducir a reacciones adversas como dolor de cabeza, mareos, y el aumento de la frecuencia cardíaca. En la bibliografía [63-65] se informa que los preparados de ginkgo se deben usar con precaución en combinación con salicilatos y barbitúricos, ya que pueden causar malestar gastrointestinal, dolor de cabeza, congestión y reacciones alérgicas cutáneas. Las preparaciones de Ginkgo tomadas junto con anticoagul(como fenprocumón, warfarina, clopidogrel, ácido acetilsalicílico y otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos), inhibidores de la bomba de protones (tranilcipromina, nifedipino, tiazidas) o medicamentos antiplaquetarios pueden aumentar el riesgo de sangrado.

5 perspectivas y recomendaciones

China es la patria del ginkgo, y su historia medicinal es larga. Las preparaciones modernas de ginkgo siempre han sido variedades patentde la medicina China más vendidas en China, y juegan un papel importante en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. También han sido utilizados gradualmente en el tratamiento de enfermedades metabólicas, renales y otras enfermedades [66]. Por lo tanto, debemos desarrollar y hacer buen uso de esta variedad estrella de la medicina herbal natural en el país y en el extranjero, promover el desarrollo de la industria del ginkgo doméstico, y mejorar la competitividad internacional de las preparaciones de ginkgo producidas en el país. La calidad es la clave de la supervivencia. Debemos respetar las teorías clásicas y las prácticas clínicas de la medicina tradicional China e inyecen en ellas el poder de la ciencia y la tecnología modernas. Discutir la eficacia sin referirse a los ingredientes de la droga y discutir la toxicidad sin referirse a la dosis de la droga son contrarios a la visión científica de la investigación moderna de la droga. Para los efectos secundarios tóxicos y las reacciones adversas de los preparados de ginkgo, deberíamos, sobre la base de entender completamente la composición de los ingredientes relevantes, mejorar la investigación sobre el mecanismo de la actividad, el metabolismo in vivo y la evaluación toxicol, y complementar los datos de investigación clínica sobre el uso combinado del medicamento, el uso a largo plazo y las reacciones adversas, a fin de formular un método y dosis de medicación razonables.

En la producción de las preparaciones de ginkgo, el proceso de extracción debe ser aún más optimi, siguiendo la teoría tradicional de "atenuar la toxicidad y mejorar la eficacia" para eliminar ingredientes dañinos mientras se incrementan los ingredientes efectivos tanto como sea posible. Al mismo tiempo, los métodos de control de calidad deben ser mejorados, y los modernos logros científicos y tecnológicos y las nuevas tecnologías prácticas deben ser utilizados para romper con la situación pasiva de la investigación y el desarrollo del ginkgo doméstico y aumentar la innovación nacional independiente. El autor y#El equipo de 39;s ha estado acumulando y profundizcontinuamente la investigación sobre el control de calidad total y la evaluación de los materiales medicinales, extractos y preparaciones de Ginkgo biloba durante los últimos 10 años [67-74].

En la actualidad, se ha logrado una amplia caracterización cualitativa y cuantitativa de los constituyentes químicos de las sustancias de Ginkgo, rompiel esquema general de "flavonoides 24% + lactonas 6%" que ha sido aceptado internacionalmente por mucho tiempo. Ymejoró los métodos generales de control de calidad para los extractos de Ginkgo biloba y las preparaciones de Ginkgo. A través de una profunda cooperación con la empresa original de investigación y desarrollo de preparaciones Ginkgo, los eslabones clave en el proceso de producción de las preparaciones fueron controlados, la aplicabilidad de los métodos de inspección y el impacto del control de calidad en los eslabones de proceso relacionados fueron investigados, y finalmente se formó un sistema estándar de calidad relacionado con el producto. Los resultados de las investigaciones relacionadas se publicarán sucesivamente.

Con el continuo avance de la tecnología moderna, se espera que un sistema estándar de calidad pueda ser finalmente establecido para toda la cadena de la industria del ginkgo, desde la siembra, cosecha y procesamiento hasta la producción de la preparación, el control de calidad y el uso clínico, para construir una barrera técnica para China en el mercado internacional y mejorar ampliamente el nivel de calidad de las preparaciones de ginkgo producidas en el país. Cuando se establece un sistema de calidad completo para las preparaciones de ginkgo producidas en el país y tienen fuerza técnica básica, será posible estandariy unificar aún más la industria nacional de la empresa de ginkgo, y mejorar gradualmente el nivel de calidad general y la imagen internacional de China's ginkgo Industry (en inglés).

Referencias:

[1] Liang Lixing. Ginkgo biloba es nativo del este de Asia - China, Japón y Corea [J]. Shaanxi Forestry Science yTechnology, 1990 (3): 63-64.

[2] Liang Lixing. Importantes logros en la investigación y producción de Ginkgo biloba en Japón [J]. Shanxi Fruit Trees, 1991 (1): 52-53.

[3] Liang Lixing. Discusión sobre la clasificación de ginkgo species resources [J]. Chinese Wild Plant Resources, 1996 (1): 16-19.

[4] Liang Zhaohui, Liang Lixing. El origen y evolución del ginkgo [J]. Investigación especial de productos, 2002, 24 (2): 56-57.

[5] Yang Yang, Zhou Bin, Zhao Wenjie. Historia histórica de Ginkgo biloba: un modelo para la investigación y el desarrollo de la medicina tradicional China/medicina botá[J]. Chinese Herbal Medicine, 2016, 47(15): 2579-2591.

[6] Li Junyi, Cheng Li. Visión general de la investigación sobre el desarrollo y aplicación de los recursos de Ginkgo biloba [J]. Chinese Herbal Medicine, 1994, 17(3): 44-46.

[7] Wei Xueli, Qu Wei, Liang Jingyu. Progreso de la investigación en ginkgo [J]. Strait Pharmacy, 2013, 25(2): 1-8.

[8] Guo Ruixia, Li Zhi, Li Ligen, et Al.Una historia de la química natural de la droga: ginkgolides [J]. Chinese Herbal Medicine, 2013, 44(6): 641-645.

[9]VAN BEEKT A, MONTOROP. análisis químico y control de calidad de hojas, extractos y fitofármacos de Ginkgo biloba [J]. J Chromatogr A,2009,1216(11):2002-2032.

[10]NAKANISHI K. terpentrilactones de Gingko biloba:desdeAncient Times to the 21st Century [J]. Bioorg Med Chem,2005,13(17):4987- 5000.

[11] Liang Lixing. Desarrollo y utilización del ginkgo biloba y su progreso en la investigación [J]. Investigación forestal mundial, 1996 (3): 44-51.

[12] Xie Delong, Gao Qi, Huang Xinsheng, et Al.Establecimiento del sistema de normas de calidad para los medicamentos ginkgo chinos y práctica estandarizada [J]. Ciencia y tecnología mundial, 2002, 4 (1): 61-62.

[13] Pan Li, Wang Zhengtao, Yang Li. Cuestiones científicas clave en la investigación de los estándares de calidad de la medicina China y las perspectivas de aplicación de la tecnología analítica de vanguardia [J]. Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine, 2020, 54(1): 14-20.

[14]HECKER H, JOHANNISSON R, KOCHE, et Al.Evaluación In vitro del potencial citotóxico de los alquilfenoles de Ginkgo biloba L[J]. Toxicology, 2002, 177(2): 167-177.

[15] Pan Suhua, Dong Lina, Gu Baiping, et al. Sustancias tóxicas que no deben ser ignoradas - ácido ginkgólico [J]. Modern Drug Application in China, 2007, 1 (12): 107-108.

[16] VICTOIRE C, HAAG-BERRURIER M, LOBSTEIN-GUTHA, et al. Aislamiento de glicósidos de flavonol de hojas de Ginkgo biloba [J]. Plantamédica, 1988, 54(3): 245-247.

[17] NI Xuewen, WU Moucheng. Separación e identificación del ácido ginkgólico y su actividad antibacteriana [J]. La comidaScience, 2004, 25(9): 59-63.

[18] Wei Xiuli. Determinación de HPLC del ácido ginkgoico en extracto de ginkgo biloba [J]. Chinese Pharmaceutical Industry Journal, 2003, 34(6): 295-296.

[19] Chen Jun, Chen Cen, Ren Hong, et al. Determinación del contenido ácido de ginkgo en hojas de ginkgo biloba [J]. Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy, 2018, 35(1): 72-75.

[20] Wu Xiangyang, Yang Liucheng, Chen Jun. determinación del contenido de ácido de ginkgo en extracto de hoja de ginkgo biloba y sus preparaciones por cromatolíquida de alto rendimiento [J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2003, 39 (11): 846-849.

[21] Wang Qiaowei, Xie Yuanyuan, Wang Yiming, et al. Investigación sobre el método de determinación de ginkgolides en hojas de ginkgo biloba. Chinese Journal of Pharmacy, 2015, 50 (2): 167-173.

[22] Yao Jianbiao, Fang Ling, Wang Ruwei, et al. Estudio comparativo sobre los métodos límite de ensayo del ácido ginkgo en extracto de hoja de ginkgo en la farmacopea China y la farmacopea europea [J]. Journal of Pharmaceutical Analysis, 2012, 32 (11): 2055-2059.

[23] Liu Pingping, Pan sujua. Avance de la investigación sobre el ácido ginkgolida en las preparaciones de Ginkgo biloba [J]. Chinese Journal of Traditional Chinese Medicine, 2012, 37(3): 274-277.

[24] JAGGY H, KOCHE.Chemistry yBiology of alkylphenols desdeGinkgo biloba L [J]. Pharmazie, 1997, 52: 735-738.

[25] Liu Xin, Dang Ya, Geng Jingzhang. Avance de la investigación sobre la actividad farmacológica y la aplicación del ácido ginkgólico [J]. China occidental ciencia y tecnología, 2012, 11(2): 32-33.

[26] Yang Xiaoming, Chen Yue, Qian Zhiyu. Progresos de la investigación sobre la actividad biológica de los ácidos alquilfenólicos [J]. Chinese Herbal Medicine, 2003, 34(5): 5-6.

[27] Zhao Yunkui. Investigación sobre el aislamiento y la actividad biológica de ginkgolides [D]. Xi'an: Northwest A&F University, 2007.

[28] Yang Xiaoming, Qian Zhiyu, Chen Jun, et al. Actividad antitumoral In vitro del ácido ginkgólico en la capa exterior de la semilla de ginkgo [J]. Materiales de medicina tradicional China, 2004, 27(1): 40-42.

[29] Ni Xuewen, Wu Moucheng. Estudio sobre la actividad antitumoral de ginkgolida en la capa exterior de la semilla de Ginkgo biloba [J]. Journal of Huazhong Agricultural University, 2006, 25(4): 449-451.

[30]LIANG J R,YANG H. Ginkgolicacid(GA) suprime el crecimiento del cáncer gástrico al inducir apoptosis y suprimir la señalización STAT3/JAK2 regulada por ROS[J]. Biomed Pharmacother,2020,125:1085-1095.

[31]FLOTHO A, MELCHIOR F. Sumoylation: A Regulatory protein Modification in Health and disease[J]. Annu Rev Biochem,2013, 82:357-385.

[32]LIU K,WANG X,LI D,et al. El ácido Ginkgolic, un inhibidor del SUMO-1, inhiel avance del carcinoma de células escamosas oral al aliviar la sumoilación del SMAD4[J]. Mol Ther oncoytics,2019,16:86-99.

[33]JACOB-SEBASTIAN S,ANNE D. SUMO and the robustness of cancer [J]. Nat Rev Cancer,2017,17(3):184-197.

[34]CHOWDHURY D,SINGH A,GUPTA A,etal. P38 MAPK vía - dependiente SUMO ylation de Elk-1 yla fosforilación de PIAS2 se correlacioncon la disminución de la regulación de la actividad de Elk-1 en células HeLa estrespor el calor [J]. Chaperones de estrés celular,2019,24(2):393-407.

[35] Jian Yue. Estudio sobre el proceso de extracción y separación de flavonoides en el residuo foliar de ginkgo biloba [D]. Pekín: universidad forestal de Pekín, 2019.

[36] Yang Huiping, Gao Rui. Avances en la investigación sobre componentes medicinales y efectos farmacológicos del ginkgo [J]. Avances en medicina Animal, 2017, 38 (8): 96-99.

[37] Xue Y, Yuan J, Qu L. síntesis Y mecanismo de reacción de flavonoides [C]//Chinese Chemical Society, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences. Proceedings of the 12th National Annual Conference on Applied Chemistry of the Chinese Chemical Society (en inglés). Zhengzhou: Chinese Chemical Society, Changchun Institute of Applied Chemistry, Chinese Academy of Sciences, 2011: 186-187.

[38] Li B, Hu G, Hu L, et al. Extracción y determinación de componentes de bilirrubina en hojas de ginkgo [J]. Chinese Herbal Medicine, 2014, 45(17): 2552-2555.

[39] Ma Xiaofang, Yang Shilong, Tang Ying, et al. Progreso de la investigación de los flavonoginkgo biloba [J]. Shandong Chemical Industry, 2018, 47(23): 72-76.

[40]THAPA A,WOO E R,CHI E Y,et al. Los biflavonoides son superiores A Monoflavonoides en la inhibición de la toxicidad amiloide - − y la fibrillogénesis via Acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación acumulación No tóxico: Similar a un oligooligo Estructuras [J]. Biochemistry, 2011,50(13):2445-2455.

[41]SAGRERA G,BERTUCCI A, Vázquez A,et  al.  Síntesis síntesis síntesis Y las actividades antifúngicas de natural y Biflavonoides sintéticos [J]. Bioorg Med Chem,2011,19(10):3060-3073.

[42]JOYEUX  M, LOBSTEIN  A,ANTON   R,et al.Comparative Antilipoperoxi, antinecrotic and scavengproperties of terpenos (en inglés) and  biflavonas from  Ginkgo  and  algunos Flavonoides [J]. Planta  Med, 1995,61(2):126-129.

[43]KIM S. Efecto efecto of  biflavonas of  Ginkgo  biloba  contra Citotoxicidad in vitro inducida por UVB [J]. J Dermatol,2001,28(4):193-199.

[44] hijo J, hijo M,LEE E,et al.  Ginkgetin, una biflavde Ginko Hojas de biloba, inhilas las ciclooxigenas-2 y 5-lipoxigenasa en ratones Mastocitos derivados de la médula ósea [J]. Biol PharmBull,2005,28(12): 2181-2184.

[45] Zhang Yuanhua, Quan Meiping. Progreso de la investigación sobre los efectos antioxidantes del extracto de ginkgo biloba [J]. Heilongjiang Animal Husbandry and Veterinary Medicine, 2016, 22(6): 69-71.

[46]ZHANG Y, S,WANG Y,et al.  Orientación a objetivos Aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento aislamiento Y purificación de antioxidantes de Selaginella sinensis por Acoplamiento offline de DPPH-HPLC y experimentos HSCCC [J]. J Chromatogr B,2011,879(2):191-196.

[47]JEONG E J,HWANG L,LEE M,et al. Biflavononeuroprotectores de Chamaecyparis obtusa Hojas, hojas contra induindu oxidoxidoxidoxid Estrés en células hipocampht22 [J]. Food Materias químicasToxicol,2014,64 (2):397-402.

[48] Pan Suhua, Lin Danping. Efectos de la isoginkgetina sobre la agregación plaquetaria y el contenido de fibrinógeno en conejos [J]. Journal of Anhui University of Traditional Chinese Medicine, 1994, 13(4): 59-60.

[49]ZHOU G,YAO X,TANG Y,et al Ginkgo  biloba  Sarcotesta [J]. Chem  Phys Lípidos,2012,165(7): 731-736.

[50]DELL 'AGLI M,GALLI G  V,BOSISIO E.  inhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibiinhibi of  Fabricación en la cual: Fosfodiesteras5 por biflavonas de Ginkgo biloba[J]. Planta Med, 2006,72(5):468-470.

[51]WANG Y Q,WANG M Y,FU X R,et al. Efectos neuroprotectores de ginkgetin contra neurolesión en el modelo de enfermedad de Parkinson inducido por MPTP vía quelante de hierro [J]. Res,2015,49(9): 1069- 1080.

[52]SUN L,SHARMA A,HAN B,et al. Amentoflavona: un quelde metal bifuncional que controla la formación de soluneurotóxico A − 42 oligómeros [J]. ACS Chem Neurosci,2020,11(17):2741-2752.

[53]SON J K,SON M J,LEE E,et al. Ginkgetin, abiflavona de Ginko biloba   Hojas, inhibe  Cyclooxygenases-2 and 5-lipoxygenase in mouse (en inglés) bone Derivados de la palo Celdas [J]. Biol Pharm  Boletín,2005,28(12):2181-2184.

[54]LIM H, hijo K  H, CHANG H  W. efectos of  Antiinflaminflambiflavono, ginkgetin, en la inflamación crónica de la piel [J]. Biol Pharm Bulletin,2006,29(5):1046-1049.

[55]BAGLA V P,MCGAW L J,ELGORASHI E E,et al. Actividad antimicrobiana, toxicidad y selectividad Índice de dos biflavonoides y Una flavona aislada from  Podocarpus Henkelii ( Podocarpaceae)leaves[J]. Bmc complemento Altern Med,2014,14(1):383-388.

[56] Tu Qingbo, Sun Yun, Xu Ting, et al. Avance de la investigación sobre los efectos farmacológicos de los flavonoginkgo biloba [J]. Shandong Medicine, 2018, 58(19): 112-114.

[57] Liu-ping Miao, Xin-jie Wang, Hai-feng Zhou, et al. Investigación sobre los efectos farmacológicos de los flavonoides. World Clinical Drugs, 2012, 33(6): 369-374.

[58]ADNAN M,RASUL A,HUSSAIN G,et al.  Ginkgetin:A Biflavona natural con versátil farmacológico  Actividades [J].  Food  Chem Toxicol,2020,145:1116-1142.

[59] Zhang Jinli, Qin Shengnan, Wang Pengzhen, et al. El diadieno fir de Suihua inhila la migración de células de cáncer de ovarial promover la expresión del complejo ecadherina / − -catenina [J]. Farmacia oncol, 2021, 11(2): 165-169.

[60] Zhao Xuemei, Zhang Honglian, Kong Huanyu, et al. Efectos de Phellodendron amurense var. japonica flavonas combinados con paclitaxel sobre el crecimiento y la apoptosis de células de cáncer de pulmón A549 [J]. Avances en biomedicina moderna, 2015, 15(33): 6432-6434.

[61]SU Y, sol C  M,CHUANG H  H,et al.  estudios on  the  Mecanismos citotóxicos de la ginkgetina en una línea celular de adenocarcinoma de ovarihumano [J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2000,362(1):82-90.

[62]YOU O H,KIM S H,KIM B,et al. Ginkgetin induce apoptosis mediante la activación de la caspasa y la inhibición de los genes de supervivencia en las células cancerosas de próstata PC-3 [J]. Bioorg Med Chem Lett,2013,23(9):2692-2695.

[63]KELLERMANN A J,PHARM D,KLOFT C. hay un riesgo de sangrado relacionado  con  normnorm  Ginkgo   biloba   Extractos extractos extractos  ¿Terapia? A  Revisión sistemática y metanálisis [J]. Pharmacotherapy,2011,31 (5):490-502.

[64] Ma Shiyu, Yu Lijun, Wang Peizhen, et al. Análisis de la combinación de la inyección de Ginkgo Biloba y otras drogas [J]. Chinese Patent Medicine, 2020, 42(4): 1092-1096.

[65] Pang Xinxin, Shi Xiujie, Zhang Yage, et al. Meta-análisis de la eficacia y seguridad del extracto de ginkgo biloba para el tratamiento de la nefropatía diabética [J]. Shanghai Journal of Traditional Chinese Medicine, 2023, 57(1): 16-24.

[66]YIN O  Q,TOMLINSON B,WAYE M  M,et al.  Farmacogenética y  herb-droga  Interacciones: experiencia  con  Ginkgo   biloba   Y omeprazol [J]. Pharmacogenetics,2004,14(12):841-850.

[67]ZHAO Y Y, YIN H L, GUO R Y, et al. Estudio del contenido de componentes ácidos orgánicos en el extracto de Ginkgo biloba basado en análisis estadístico multivari[J]. Chinese Herbal Medicine, 2020, 51(14): 3679-3685.

[68]ZHAO Y Y,GUO R Y,YIN H L,et al. Estudio comparativo sobre compuestos principales en Ginkgo biloba L. base en estadística matemática [J]. J Chin Pharm J Chin Pharm Sci,2019,28(12):843-854.

[69]ZHAO  Y    Y, GUO  H    Z, CHEN Y G, et al. Cuantisimultánea de glicósidos de flavonol, lactonas terpen, polifenoles y ácidos carboxílicos en extracto de hoja de Ginkgo biloba por UPLC-QTOF-MSE based metabolmic approach [J]. J Chin Pharm J Chin Pharm Sci, 2017, 26 (11): 789-804.

[70] Zhao Yiyi, Guo Hongzhu, Fu Xintong, et al. Análisis de 25 elementos inorgánicos en variedades de la serie Ginkgo biloba basado en el método ICP-MS [J]. Chinese Herbal Medicine, 2017, 48 (10): 1991-1997.

[71] Zhao Yiyi, Wang Jinghui, Fu Xintong, et al. Determinación del contenido y análisis de la variación estacional de 11 glucósidos de flavonoides en hojas de ginkgo cosechadas durante la época de crecimiento [J]. Acta farmacéutica sínica, 2013, 48 (1): 98-103.

[72] Zhao Yiyi, Wang Jinghui, Fu Xintong, et al. Fingerprinting of flavonoids in Ginkgo biloba Herb and quantitative analysis of 11 flavonoglycosides [J]. Chinese Journal of Pharmacy, 2013, 48(18): 1583-1588.

[73] Zhao Yiyi, Chen Yougen, Guo Hongzhu, et al. Estudio sobre la composición química de los glucósidos flavonoides en el extracto de ginkgo biloba inyectable [J]. Chinese Herbal Medicine, 2013, 44(15): 2027-2034.

[74] Zhao Yiyi, Guo Hongzhu, Wang Jinghui, et al. Determinación simultánea de 11 glucósidos de flavonoides en el extracto de Ginkgo biloba mediante cromatolíquida de ultra alta eficiencia [J]. Chinese Journal of Pharmacy, 2012, 47(24): 2032-2037.