Investigación sobre la estructura, rendimiento, modificación y aplicación del ácido hialurónico

Ácido hialurónico (hialuronan,Ácido hialurónico, HA) es un glucosaminoglicano que se produce naturalmente en los organismos vivos. Fue aislado por primera vez del humor vítredel del ganado en 1934 por Karl Meyer y John Palmer de la universidad de Columbia en los Estados Unidos. Lo llamaron "ácido hialurónico", que proviene de las palabras "hialooide" y "ácido urónico" [1]. Más tarde, Endre Balazs acuñel el término "hy aluronan" en 1986 para nombrar el ácido hialurónico en línea con la convención internacional de nomenclatura de polisacáridos, para cubrir varias formas moleculares (incluyendo formas de ácido y sal) [2]. El ácido hialurónico es un componente importante de la matriz celular y de varios tejidos, y tiene una variedad de funciones fisiológicas importantes, tales como la regulación de la proliferación celular, la migración y la diferenciación; Hidratante natural; Lubricde las articulaciones para proteger el cartílago; Regulación de la síntesis proteica; Regular las respuestas inflamatorias; Regular la función inmune; Promover la curación de heridas, etc.

Ácido hialurónico#39;s única viscoelas.Su biocompatibilidad y degradabilidad han llevado a su amplia aplicación en el campo biomédico, incluyendo como auxiliar quirúrgico oftálmico, agente antiadherpost-quirúrgico, auxiliar de cicatriy regeneración de heridas, transportador de fármacos, andamide de ingeniería de tejidos, etc. Este artículo describe la estructura, propiedades y métodos de modificación química del ácido hialurónico, y discute el estado actual de su aplicación en el campo biomédico. Ácido hialurónico#39;s características estructurales únicas y excelentes propiedades hacen que tenga aplicaciones muy prometedoras en el campo biomédico. El objetivo de esta revisión es elevar el nivel de investigación#39; Interés en el ácido hialurónico al proporcionar una explicación completa del mismo, y proporcionar alguna guía para el diseño de nuevos materiales biomédicos de ácido hialurónico.

1 estructura, propiedades y funciones fisiológicas del ácido hialurónico

1. 1 estructura química del ácido hialurónico

El ácido hialurónico esMiembro de la familia de los glucosaminoglicanos (también conocidos como mucopolisacáridos). Como otros glucosaminoglicanos, el ácido hialurónico es un polisacárido lineal de alto peso molecular compuesto por unidades disacáride de repetición de aminohexosa y ácido hexurónico. Sin embargo, es el único glucosaminoglicano no sulfatado y el único glucosaminoglicano que no está covalentemente ligado a proteínas nucleares para formar proteoglicanos. A diferencia de la mayoría de los glucosaminoglicanos, el ácido hialurónico es sintetizen la membrana celular a través de proteínas de membrana, en lugar de a través de la célula#39; aparato s Golgi [3]. La unidad disacáride del ácido hialurónico natural está compuesta de ácido d-glucurónico y n-acetil-d-glucosamina, que están Unidos por un enlace glicosídico − -1,3, y la unidad disacáriestá unida por un enlace glicosídico − -1,4, es decir, [(1 − 3)- − -D-GlcNAc-(1 − 4)- − -D-GlcUA-] (ver figura 1), con un peso molecular de hasta 10 7 Da [4]. Ambos azúcares adoptan la configuración −, con sus grupos hidroxilo, carboxilo, acetamido e hidroximetilo en posiciones de enlace e, haciendo al ácido hialurónico muy estable energéticamente.

1. 2 propiedades del ácido hialurónico

Ácido hialurónicoEs un sólido blanco, amorfo y sin olor. Es altamente higroscópico, soluble en agua pero insoluble en solventes orgánicos. Los grupos hidrofílicos en la estructura molecular del ácido hialurónico están todos en las posiciones paralelas de los anillos de azúcar, mientras que los átomos de hidrógeno hidrofóbicos forman una región hidrofóbica en la dirección axial. Debido al enlace de hidrógeno entre las moléculas de monosacáride en la cadena molecular, la cadena molecular del ácido hialurónico forma una estructura rígida cilíndrica helien el espacio. En una solución acuosa, las moléculas de ácido hialurónico forman una estructura expan, aleatoria. A concentraciones más bajas, estas cadenas de ácido hialurónico también se enredan entre sí para formar una estructura de red tridimensional continua con propiedades reológicas únicas. Las moléculas de agua se fijan en la red formada por las moléculas de ácido hialurónico a través de enlaces de hidrógeno y no se pierden fácilmente. Los estudios han demostrado que el ácido hialurónico puede adsoralrededor de 1000 veces su propio peso en agua, por lo que es la mejor sustancia natural de retención de agua que se encuentra en la naturaleza. Una solución al 1% puede formar un gel, pero es fácilmente fluida bajo presión y puede pasar A través del estrecho pasaje de una aguja de inyección. Es un material pseudoplástico. Las extraordinarias propiedades reológicas de las soluciones de ácido hialurónico las convierten en lubricideales, capaces de separar las superficies de la mayoría de los tejidos y permitir que se deslicen entre sí.

1. 3 degradación del ácido hialurónico

La degradación deÁcido hialurónicoEn el cuerpo puede ser visto como un proceso de despolimerien el que los enlaces glicosídicos se romp, principalmente a través de la hidrólienzimy la degradación de radicales libres. La degradación enzimdel ácido hialurónico en el cuerpo se lleva a cabo principalmente por la familia de las hialuronidasa, que tiene seis miembros: HYAL-1, HYAL-2, HYAL-3, HYAL-4, HYAL-P1 y PH-20 [5]. Entre ellas, las dos enzimas más activas son HYAL-1 y HYAL-2. HYAL-2 (ubicado en la membrana celular) corta HA de alto peso molecular (> 1MDa) en fragmentos de 20kDa. HYAL-1 (localizado en lisosomas) luego se divide estos fragmentos en tetrosis, que se convierten en monosacáridos por la acción de otras enzimas (por ejemplo, − -glucuronidasa, − -n-acetilglucosaminidasa). Dado que estos productos de degradación son sustancias naturales que están presentes en el cuerpo humano, pueden participar en el cuerpo's propio proceso de eliminación. Por otro lado, los radicales libres producidos por la inflamación de los tejidos, etc., también causan la degradación oxiddel ácido hialurónico al romper el enlace glicosídico. El catabolismo del ácido hialurónico ocurre in situ (por ejemplo, en la matriz extracelular), intracelularmente, y en los ganglios linfáticos. El ácido hialurónico de cadena larga es degradin situ por enzimas y radicales libres para producir oligosacáridos de ácido hialurónico más pequeños. Estos oligosacáridos son posteriormente metabolizados dentro de las células y los ganglios linfáticos, y finalmente entran en el sistema circulatorio, donde son eliminados por el hígado y los riñones [6].

1. 4 funciones fisiológicas del ácido hialurónico

Ácido hialurónicoEs un componente importante de la matriz extracelular. En el pasado, el ácido hialurónico era considerado como una simple sustancia que llenel el espacio, y sólo gradualmente se reconoció su importancia. Debido a su alta absorción de agua, el papel principal del ácido hialurónico en el cuerpo humano es el soporte estructural y la retención de humedad. Proporciona lubricy absorción de choque para las células y otros componentes de la matriz extracelular (incluyendo colágeno y elast), mientras regula el balance hídrico de los tejidos y proporciona un ambiente favorable para la migración celular y la proliferación. El ácido hialurónico también tiene un gran número de grupos carboxilo cargados negativamente en su columna vertebral, que actúan como intercambiiónicos y pueden regular la concentración de cationes alrededor de las células. Además, el ácido hialurónico también actúa como una molécula de señalización, participando en la señalización celular y la regulación de diversas actividades celulares, incluyendo la proliferación celular, la migración, la diferenciación y la adhesión, al unirse a varios receptores de proteínas en la matriz extracelular y la membrana celular. Por lo tanto, juega un papel en la regulación de las funciones fisiológicas del cuerpo, por ejemplo, el ácido hialurónico puede promover la agregde glóbulos blancos en el sitio de la inflamación a través de la Unión al receptor CD44, promoviendo así el cuerso's efecto inmunoantiinflamatorio [7].

Este efecto regulador de señales deÁcido hialurónicoEstá relacionado con su peso molecular, con ácidos hialurónicos de diferentes pesos moleculares activando diferentes vías de señal. El ácido hialurónico de alto peso molecular exhibe efectos anti-angiogénicos, inhibide la cicatriz y antiinflamatorios, mientras que el ácido hialurónico de bajo peso molecular (< 100kDa) exhibe los efectos opuestos, promoviendo inflamación, estimulación inmune, formación de cicatriz y angiogénesis [8]. La causa de esta diferencia es aún incierta. Una hipótesis es que el ácido hialurónico de alto peso molecular tiene el efecto de agregar proteínas receptoras en las membranas celulares, mientras que el ácido hialurónico de bajo peso molecular no tiene este efecto [9], causando así diferencias en la actividad recepty resultando en diferentes funciones fisiológicas.

Ácido hialurónicoEs un inteligente factor hidratante que puede ajustar su absorción de agua de acuerdo ala humedad relativa del entorno, regulando el balance hídrico de células y tejidos. En la piel, estos ácidos hialurónicos altamente hidratantes forman una matriz extracelular coloidal con un alto contenido de agua junto con colágeno y elast, dando a la piel resistencia y elasticidad. Al mismo tiempo, el ácido hialurónico también tiene el efecto de eliminar los radicales libres. Como se mencionó anteriormente, los radicales libres pueden oxidar y degradar el ácido hialurónico, y el ácido hialurónico utiliza esta reacción de degradación para eliminar los radicales libres en el cuerpo a través de su propio metabolismo rápido.

El ácido hialurónico es también el principal componente del líquido sinovial, y su alta viscoelasjuega un papel vital en la protección de las articulaciones. Es un líquido viscoso a bajas frecuencias de impacto como caminar, lo que reduce la fricción entre los tejidos; Un líquido elástico a altas frecuencias de impacto como correr, que amortigua el impacto de la tensión; Y un elastómero gelbajo carga, que actúa como amortigupara reducir la presión sobre las articulaciones [10].

Ácido hialurónicoTambién juega un papel en la promoción de la cicatride heridas de tejido y es un compuesto importante reconocido en este proceso. Juega un papel importante en la activación y regulación de las respuestas inmun, la promoción de la angiogénesis, y la proliferación celular y la migración. Durante la fase inflamatoria, el ácido hialurónico de alto peso molecular aumenta, absorbiendo agua para expandirse y producir un andamio poradecuado para la migración celular, inhibide la migración de neutrófilos, y reduciendo la respuesta inflamatoria. Durante la fase de proliferación, los oligosacáride hialurónicos promueven la angiogénesis y la migración de fibroblaal tejido de la herida, donde construyen una nueva matriz extracelular. Durante la fase de reconstrucción, el ácido hialurónico regula la cicatri[11].

2 producción Industrial de ácido hialurónico

Ácido hialurónicoSe encuentra ampliamente en la matriz celular y el líquido lubricde varios tejidos en animales, incluyendo el cordón umbilical humano, el líquido sinovial de las articulaciones, la piel, el líquido linfátoráci, el humor vítreo y los peines de Gallo. El panal de Gallo es actualmente el tejido animal encontrado que tiene el mayor contenido de ácido hialurónico (ver tabla 1) [4]. El proceso de extracción del ácido hialurónico generalmente implica un conjunto completo de procesos tales como la homogenei, extracción, precipitación y eliminación de impurezas de estos tejidos ricos en ácido hialurónico recién recogidos para finalmente obtener ácido hialurónico con alta pureza. Aunque el método de extracción tiene un flujo de proceso simple, está restringido por la fuente limitada de materias primas, baja eficiencia y alto costo, y ha sido reemplazado gradualmente por el método de fermentación.

El uso de la fermentación microbiana para prepararÁcido hialurónicoApareció por primera vez en la década de 1970, pero no fue hasta 1985 que Shiseido en Japón informó por primera vez el uso de la fermentación de Streptococcus para producir ácido hialurónico. Esto condujo al desarrollo del método de fermentación biológica, que gradualmente reemplazal método tradicional de extracción de tejido animal y se ha convertido en el principal método internacional de producción de ácido hialurónico hoy en día [12]. Actualmente, las cepas de ácido hialurónico producidas comercialmente incluyen Streptococcus y Bacillus subtilis.

3 modificación química del ácido hialurónico

Sobre el plazo deÁcido hialurónico puroEn el cuerpo humano es relativamente corto, con una vida media de menos de 24 horas después de la inyección en la piel o las articulaciones [13]. Esto limita enormemente su aplicación en el campo biomédico. Sin embargo, el ácido hialurónico puede ser modificado químicamente debido a sus múltiples grupos activos, incluyendo grupos carboxilo, grupos hidroxilo y grupos amino expuestos por desacetilación, lo que puede darle una mejor resistencia mecánica, propiedades reológicas y resistencia a la hidrólisis enzim, etc., ampliando así su alcance de aplicaciones biomédicas.

3.1 modificación carboxilo

3.1.1 reacción a la amidación

El grupo carboxilo deÁcido hialurónicoPuede ser activado por carbodiimidas, 2-cloro-4, 6-dimetil-1,3,5-triazina (CDMT), 2-cloro-1-metiliodopiridina (CMPI), 1,1,1' -carbonilo diimidazol (CDI), etc. son activ[14~17] y luego reaccionan eficientemente con compuestos amino para formar enlaces amida (ver figura 2).entre ellos, el activador más utilizado es 1-etil-3 -(3-dimetilaminopropilo) carbodiimida (EDC). El mecanismo de reacción es el siguiente: primero, el grupo carboxilo activado de EDC forma el intermediario o-acetil isourea, y luego el grupo amino lleva a cabo un ataque nucleofílico para formar un enlace amida. Dado que el intermediario o-acetil isourea también es propenso a un rápido rearreglo en reacción con agua para formar el subproducto estable n-acetilurea, con el fin de prevenir la formación de n-acetilurea, n-succinimida (NHS) o hidroxibenzotriazol (HOBT) se añade durante la activación para formar un intermediario estable, resistente a la hidrolisis (ver figura 3) [18].

Por otro lado, el pH óptimo para la reacción de activación de EDC es de 3,5 ~ 4,5, y los grupos amino tienen un alto valor de pK a. Bajo estas condiciones de pH, la nucleofilicidad de los grupos amino protonados se reduce, y su reactividad con los grupos carboxilo activtambién se reduce. La sustitución de grupos amino por hidrazidas con una baja pK a (pK a − 2~3) puede aumentar la reactividad [19].Geles de ácido hialurónicoPreparados con dihidrazidas como agentes reticultienen propiedades mecánicas más fuertes. Cuando se utiliza un exceso de adipodihidrazida (ADH) para reaccionar con el ácido hialurónico, sólo se produce una reacción de monofuncionalización, formando un ácido hialurónico estable derivado de ADH que conserva la otra hidrazida como un sitio de reacción para una mayor funcionalización (ver figura 2). Debido a que el principal subproducto cuando el ácido hialurónico se utiliza directamente es la n-acetilurea.

3. 1. 2 esterificación

Además de reaccionar con compuestos amino, el grupo carboxilo del ácido hialurónico también puede sufrir una reacción de esterificación con alcohograsos o aromáticos. Los reactivos antes mencionados también se pueden utilizar para catalizar la esterificación del grupo carboxilo del ácido hialurónico. El ácido hialurónico activado también puede sufrir una reacción de reticulcon sus propios grupos hidroxilo para formar un gel autoreticul(la estructura reticulno contiene un agente reticul). Además de esterificación con alcoholes,Ácido hialurónicoTambién puede reaccionar con haloalcanos y epoxidos para formar enlaces éster (ver figura 4) [20,21].

3. 2 modificación hidroxilo

3. 2. 1 eterificación

Debido a la presencia de hialuronidasa, la vida media del ácido hialurónico natural en el cuerpo humano es relativamente corta. Por lo tanto, varios rellende ácido hialurónico en el mercado generalmente utilizan reticulquímico para mejorar su resistencia a la hidrólisis enzimy prolongar su tiempo de retención en el cuerpo. En 1964, Laurent et al. [22] reportaron por primera vez la reacción de reticuldel ácido hialurónico. Usaron 1,2,3,4-diepoxbutcomo agente reticul, y la reacción ocurrió bajo fuertes condiciones alcalinas con un pH de 13-14. En la actualidad, los agentes reticulutilizados por los principales fabricantes de todo el mundo incluyen 1,4-butandiol diflicidil éter (BDDE), 1,2,7,8-diepoxioctano (DEO), divinil sulfona (DVS), etc. (ver figura 5) [23], se utilizan principalmente paraCross-link hyalurronic acid (en inglés)A través de la eterificación. La eterificación generalmente tiene lugar en condiciones fuertemente alcalinas. Aquí, los grupos hidroxilo experimentan deprotonación (pK a − 10) para formar aniones de oxígeno fuertemente nucleofílicos, que agregnucleofílicamente a grupos carboxilo desprotonpara formar enlaces éter. Bajo condiciones ácidas (pH 2~4. 5), la desprotonación del grupo hidroxilo se reduce, y el enlace éster se forma principalmente por el ataque del grupo carboxilo cargado negativamente sobre el grupo epoxi (ver figura 5) [24]. Sin embargo, Tomihata e Ikada [25] encontraron que bajo condiciones ácidas débiles y neu(pH = 4.7, 6.1, 8.0), el producto todavía está dominado por éteres.

3. 2. 2 esterificación

Los grupos hidroxilo deÁcido hialurónicoTambién puede sufrir reacciones de esterificación con ácidos carboxílicos activados, anhídridos, y grupos activos tales como clorde ácido. Por ejemplo, Coradini et al. [26] informaron sobre el uso de anhídride butírico para reaccionar con el grupo hidroxilo sobre la sal de trimetilpiridina del ácido hialurónico en presencia de piridina o dimetilaminopiridina para formar un precursor ácido hialurónico butírico. Este fármaco precursor del ácido butírico ácido hialurónico no sólo conserva los efectos farmacológicos originales del ácido butírico, sino que también promueve la captación de ácido butírico por las células y mejora el efecto del ácido butírico en la inhibidel crecimiento de las células tumorales. De hecho, el ácido hialurónico butírico es completamente endocitosado en células de cáncer de mama humano MCF-7 bajo la mediación del receptor CD44, mostrando relativamente obvio tumor objetivo.

3. 2. 3 otras reacciones

Los grupos hidroxilo deÁcido hialurónicoTambién puede sufrir otras reacciones, como una reacción de reticulcon glutaraldehído para formar un hemicalix[26]. Esta reacción requiere condiciones ácidas para activar el grupo aldehído y catalizar la reacción. Sin embargo, el hemicetal resultante es propenso a la hidrólibajo condiciones ácidas, por lo que se requiere la neutralización al final de la reacción para estabilizar el producto reticul[27]. Además, los grupos hidroxilo del ácido hialurónico también pueden ser activpor el bromuro de cianógeno y reaccioncon compuestos de amina en una fase acuosa para formar carbamatos [28].

3. 3 desacetilación y aminación

El grupo amino libre formado por la desacetilación del grupo acetil onÁcido hialurónicoTambién puede ser utilizado como un sitio activo para reacciones de modificación. Puede reaccionar con ácidos carboxílicos activpara formar compuestos amida, o incluso sufrir auto-reticulcon su propio grupo carboxilo para formar un gel. Sin embargo, la desacetil, incluso en condiciones leves, puede causar la degradación del ácido hialurónico [29], por lo que este método generalmente no se utiliza para la modificación del ácido hialurónico.

3. 4   Modificación compleja

El ácido hialurónico también se puede utilizar en combinación con otros materiales para aprovechar sus respectivas ventajas y compensar sus deficiencias. Por ejemplo,Ácido hialurónico y quitosanoSe pueden combinar para formar nanopartículas a través de la interacción electrostática, que se puede utilizar para cargar papaína y formar nuevos surfacactivos [30]; El ácido hialurónico y la gelatina se pueden combinar a través de la emulsificacióncoag, y las microesferas lisas, arruy porse pueden obtener por diferentes métodos de post-tratamiento [31]; La combinación de ácido hialurónico y hidroxipropilmetilcelulpuede mejorar la resistencia del gel a la hidrólisis enzim[32,33]; La combinación de ácido hialurónico y colágeno le dará mejores propiedades mecánicas.

3. 5 complejos metálicos

Ácido hialurónicoEs rico en átomos de O y N, y puede formar enlaces de coordinación con una variedad de iones metálicos, tales como Fe3+, Zn2+, Cu2+, Ni2+, etc. La coordinación cambia la estructura del ácido hialurónico en solución y le da más funciones biológicas [34]. Por ejemplo, el gel de curiosina de Gedeon Richter es un complejo de ácido hialurónico y Zn2+, que cambia la estructura del ácido hialurónico de una espiral alea a una estructura esférica a través de la coordinación, reduciendo el espesor de la capa de la molécula de agua unida y haciendo el enlace más estable. Los ensayos clínicos han demostrado que este gel puede promover eficazmente la cicatride heridas y prevenir la infección de heridas.

4 aplicaciones biomédicas del ácido hialurónico y sus derivados

Ácido hialurónico#39;Sus propiedades únicas lo hacen adecuado para una amplia gama de aplicaciones biomédicas. Balazs [35] divide las aplicaciones clínicas del ácido hialurónico y sus derivados en cinco categorías.

(1) viscocirugía: proteger los tejidos frágiles y proporcionar espacio para operaciones quirúrgicas, como la cirugía oftálmica;

(2) viscoaumento: rellenar y expandir los espacios de los tejidos, como la piel, los esfínteres, las cuerdas vocales y el tejido faríngeo;

(3) viscoseparación: separa las superficies dañadas del tejido conectivo causadas por cirugía o trauma para prevenir adhery cicatriexcesiva;

(4) suplementación viscosa (viscoprovementación): reemplazar o complementar el líquido tisular, como reemplazar el líquido lubricen la artritis, para aliviar el dolor;

(5) protección visco(viscoprotección): protección de las superficies de los tejidos sanos o dañados de la deseco o los efectos de entornos nocivos, y la promoción de la cicatride la superficie de los tejidos.

4.1 oftalmología

Ácido hialurónicoEs un componente importante del eye's humor vítreo y se utiliza principalmente en cirugía oftálmica para reemplazar el humor vítreperdido durante operaciones tales como la cirugía de cataratas o la implantación de lentes intraoculares. Por otro lado, el ácido hialurónico también se utiliza como agente viscoelástico protector en cirugía oftálmica para proteger el epitelicorne, amortiguchoques mecánicos, mantener la profundidad y forma adecuada de la cámara anterior del ojo, proteger los tejidos intraoculares, prevenir el prolapso vítreo del cuerpo y facilitar las operaciones quirúr[36]. El ácido hialurónico es también el principal ingrediente de las gotas oftálmicas para el tratamiento del síndrome del ojo seco. Puede prolongar eficazmente el tiempo de ruptura de la película lagrimal, reducir el número de parpadeos en pacientes con síndrome de ojo seco, y aliviar los síntomas de sequedad, irritación, picazón y dolor.

4. 2 rellenpara la piel

Ácido hialurónicoEs un humectante natural que se encuentra ampliamente en los tejidos de la piel, y su concentración puede llegar a 2. 5g/L. A medida que envejec, la cantidad de ácido hialurónico en la piel disminuye gradualmente, lo que lleva a la deshidratde la dermis, la profundización de las arrugas y la pérdida de elasticidad. El ácido hialurónico es ampliamente utilizado como relleno de la piel para tratar el envejecimiento facial debido a su alta viscoelas, plasticidad, biodegradabilidad, buena biocompatibilidad y falta de especificidad de especies. Según estadísticas de la sociedad internacional de cirugía plástica estética (ISAPS), el número de casos en los que se utilizan rellencon ácido hialurónico ocupa el segundo lugar entre los tratamientos cosméticos míniminvasivos, después de la toxina botulínica. Sin embargo, el ácido hialurónico natural en el cuerpo humano tiene un ciclo de mantenimiento muy corto y no puede garantizar el efecto a largo plazo de llenado y modificación. Por lo tanto, los métodos de protección cruzada físicos o químicos se utilizan generalmente para aumentar la resistencia del ácido hialurónico a la hidrólisis enzimy prolongar su tiempo de retención en el cuerpo.

4. 3 anti-adhery cicatride heridas

La adhesión tisular postoperes un problema importante en los procedimientos quirúr, que puede llevar a serias complicaciones clínicas a largo plazo, afectando los resultados de los procedimientos quirúry causando dolor e incomodidad a los pacientes. Un gran número de estudios han demostrado que el ácido hialurónico juega un papel importante en la prevención de la adhesión y la promoción de la cicatride heridas. El mecanismo deÁcido hialurónicoEn la prevención de la adhesión de los tejidos incluye principalmente: (1) la separación de los tejidos a través de blindaje físico, que también puede proteger a los mediadores inflamy bacterias, jugando así un papel protector; (2) promover la disolución de la fibrina sanguínea, al tiempo que estimula la expresión de receptores CD44 para promover la proliferación de células mesenquimales; (3) mejorar la función y la actividad de los macrófagos, regulando la síntesis de colágeno, reduciendo la deposición de fibrina sanguínea, promoviendo la cicatride heridas y reduciendo la formación de cicatrices; (4) formar una película protectora sobre la superficie del tejido para reducir el daño mecánico y proporcionar lubricy humedad; (5) absorción y expansión para comprilos puntos de sangrado y suprimir el sangrado [38].

El factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento fibroblástico (bFGF), etc., son ahora ampliamente utilizados en la reparación de heridas de la piel, pero estos productos son generalmente en forma de polvo liofilizado, que debe almacenarse en el refrigerantes antes de su uso, y tiene una vida media muy corta, por lo que debe aplicarse repetidamente todos los días. Yamamoto et al. [39] notificaron un vendaje de herida de doble capa formado por ácido hialurónico de alto peso molecular y ácido hialurónico de bajo peso molecular, donde el ácido hialurónico cruzado de alto peso molecular forma la capa superior del suplemento y elÁcido hialurónico de bajo peso molecularLa argin, los derivados de la vitamina C y el EGF forman la capa inferior. Los resultados experimentales muestran que este suplemento de la herida puede mantener la actividad de EGF y promover la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF).

4. 4 artritis

Ácido hialurónicoEs el principal componente del cartílago articular y líquido sinovial. En las articulaciones normales y sanas, el movimiento se puede llevar a cabo casi sin fricción y sin dolor. Sin embargo, cuando las enfermedades articulares como la osteoartritis o la artritis reumatoide se producen, la concentración de ácido hialurónico en el líquido sinovial disminuye significativamente, el peso molecular disminuye significativamente, y el cartílago también se degrada y destruye, causando que el movimiento de la articulación se vuelva rígido y el dolor debido a la fricción entre huesos. La inyección exógena de ácido hialurónico de alto peso molecular de alto peso en la articulación restaura el líquido sinovial a un estado normal y promueve la reparación natural gradual del cartílago. Al mismo tiempo, el ácido hialurónico inyectambién mejora el entorno biológico de la cavidad articular, promueve la síntesis de ácido hialurónico endógeno, y mejora la función articular. Sin embargo, debido a que la vida media del ácido hialurónico en el cuerpo es corta, se requieren inyecciones repetidas y frecuentes para el tratamiento de las lesiones articulares, lo que aumenta el paciente#39;s sufrimiento. Recientemente, Jordan et al. [40] informaron de un nuevo tipo de gel hecho de una mezcla de ácido hialurónico y quitosano. La adición de quitosano no sólo mejora la capacidad de antidegradación del ácido hialurónico, sino que también mejora su efecto terapéutico. Esta investigación proporciona una nueva dirección para mejorar los suplementos de ácido viscohialurónico para el tratamiento de la enfermedad de las articulaciones.

En los últimos años, ha habido algún debate acerca de si esta terapia de suplemento viscoelástica es eficaz en el tratamiento de la artritis. La segunda edición de las "directrices basadas en la evidencia para el tratamiento de la osteoartritis de rodilla" publicado por la Academia americana de cirujortopédien 2013 establece claramente que el ácido hialurónico no se recomienda para el tratamiento de la osteoartritis sintode rodilla. Ellos creen que aunque muchos estudios han demostrado que el efecto de alto peso molecularÁcido hialurónicoEn el tratamiento de la osteoartritis es estadísticamente diferente en comparación con el control, esta diferencia no cumple con el mínimo clínicamente importante diferencia (MCII) estándar y por lo tanto no tiene una diferencia clínicamente significativa.

4. 5 portador del fármaco

Ácido hialurónicoTiene el potencial de ser utilizado como un transportador de fármacos debido a su buena biocompatibilidad, alta hidrofili, alta viscoelas, degradabilidad y Unión específica a receptores de la superficie celular (tales como CD44 y RHAMM). Por otro lado, a partir de la estructura química del ácido hialurónico, tiene múltiples sitios de reacción, incluyendo grupos carboxilo, grupos hidroxilo y grupos amino acetil, que pueden ser utilizados para construir precursores de drogas y portadores utilizando una variedad de métodos de modificación química. En la actualidad, el ácido hialurónico y sus derivados se han utilizado para construir sistemas de administración de fármacos para una variedad de fármacos, incluyendo antiinflamatorios, antitumorales, protepéptidos y génicos, que pueden prolongar significativamente el tiempo de residencia de la circulación sanguínea de los fármacos, aumentar la captación celular, mejorar la biodisponibilidad, reducir la cantidad de fármaco administrado y reducir las reacciones adversas [8,41]. Zhong et al. [42] notificaron una reducción sensible, reversiblemente reticulácido hialurónico nanopartícula compuesta de un enlace covalente ácido hialurónico lisina-ácido lipoico (HA-Lys-LA), que está cruzado por un enlace disulfurbajo la catálisis de 1,4-ditio-d, l-treitol (DTT), el fármaco doxorrubicina (DOX) está cruzado por enlaces disulfurpara mejorar el tiempo de residencia del fármaco en condiciones fisiológicas.

Este nanotransportador se une específicamente al receptor CD44 sobreexpresado en la superficie de las células de cáncer de mama humano MCF-7 resistentes a la DOX a través del ácido hialurónico localizado en la superficie, aumentando así la captación celular del fármaco. El nanotransportador entonces hinhiny libera el fármaco al catalizar la rotura del enlace disulfurpor el glutatión, que se sobreexpresa en las células tumorales, inhibieficazmente el crecimiento tumoral (como se muestra en la figura 6). Park et al. [43] también informaron sobre el uso de un transportador de fármaco similar para la transfecde siRNA. Diseñaron y sintetizaÁcido hialurónico — poli(dimetilaminoetilo metacrilato) (HPD) injerto polímero como un vehículo de entrega siRNA, y reticula través de un enlace disulfur. Los experimentos In vitro han demostrado que el complejo siRNA reticul(C-siRNA-HPD) es más estable y puede ser absormás efectivamente por las células del melanoma sobrexxprescd44, mejorando así la eficiencia de la transfecde siRNA. Los experimentos In vivo han demostrado que después de la administración sistémica en ratones, c-sirna HPD se acumula selectivamente en los tumores, lo que demuestra sus propiedades de tumor objetivo.

4. 6 ingeniería de tejidos

La ingeniería de tejidos es un nuevo tema interdisciplinque surgió en la década de 1980 y se ha convertido en un foco de investigación en la medicina de regeneración de tejidos y órganos en los últimos años.Ácido hialurónicoEs un componente importante de muchos tejidos en el cuerpo humano y es un componente importante de la matriz extracelular. Afecta a la proliferación celular, la migración y la diferenciación, y promueve la cicatride heridas, por lo que es una materia prima ideal para la ingeniería de tejidos. Sin embargo, las débiles propiedades mecánicas, las altas propiedades de hinchazón, la estructura de la superficie lisa y la falta de resistencia a la hidrólisis enzimde los geles de ácido hialurónico también limitan su aplicación en la ingeniería de tejidos. Por lo tanto, con el fin de mejorar la posibilidad de utilizarlos como andamios para la ingeniería de tejidos, se requieren modificaciones químicas necesarias para compensar sus deficiencias. Un buen método es seleccionar otros biomateriales para la composición, que pueden combinar las ventajas de múltiples materiales para complementarse entre sí#39 y 39). Por ejemplo, el alginato de sodio y el ácido hialurónico se pueden cruzar para formar un gel compuesto poroso. Ajustando la concentración del polímero y la relación de los dos polisacáridos, se puede controlar la tasa de expansión, la porosidad y la resistencia a la hidrólisis enzimdel gel compuesto, de modo que pueda proporcionar un buen ambiente biológico para la Unión celular y la proliferación [44].

4. 7 biomimética

Los exámenes de detección de alto rendimiento de fármacos generalmente se realizan a través de la evaluación citológica in vitro 2D, pero este método difiere mucho de los resultados reales in vivo. El uso de andamios 3D para simular el microambiente de la celda es más acorde con las condiciones reales.Ácido hialurónicoEs un componente importante de la matriz extracelular, y usarla para construir un medio de cultivo 3D será más adecuado para imitar el ambiente de crecimiento in vivo de las células. El ácido hialurónico en sí está cargado negativamente, lo que dificulta la adhesión celular, por lo que necesita ser combinado con otros biomateriales para promover la adhesión celular. Zhang et al. [45] usaron ácido hialurónico y quitosano para construir un material de andamio por3d para imitar el microambiente de la matriz extracelular de células de glioma maligno humano de U-118MG como medio de cultivo 3D para la detección de alto rendimiento de fármacos antitumorales. Comparado con el medio de cultivo 2D, el medio de cultivo de andamide de ácido hialurónico y quitospuede promover la formación de esferoides tumorales y aumentar la expresión de las proteínas CD44, nestin, Musashi-1, GFAP y HIF-1α.

5 conclusión

Ácido hialurónicoTiene una historia de más de 60 años desde que se utilizó por primera vez en la medicina humana a finales de 1950. Debido a sus especiales propiedades reológicas y funciones fisiológicas, el ácido hialurónico es ampliamente utilizado en el campo biomédico. Hasta ahora, la investigación sobre el diseño de nuevos derivados del ácido hialurónico ha avanzado mucho, y cada vez se han desarrollado más productos de ácido hialurónico para llenar las lagunas en las aplicaciones biomédicas. Este artículo revisa las propiedades estructurales, la modificación sintética y las aplicaciones biomédicas del ácido hialurónico. Sin embargo, todavía hay muchas preguntas sin respuesta acerca de las funciones fisiológicas del ácido hialurónico. En la actualidad, los biomateriales de ácido hialurónico disponibles en el mercado todavía tienen ciertos defectos que requieren mejoras adicionales para promover una aplicación más amplia del ácido hialurónico en el campo biomédico.

referencia

[1]Meyer K, Palmer JW.  J Biol Chem, 1934, 107: 629~634.

[2]Balazs EA, Laurent TC, Jeanloz RW.  Biochem J, 1986, 235: 903~903.

[3]Weigel PH, Hascall VC, Tammi M.  J Biol Chem, 1997, 272: 13997~14000.

[4]Kogan G, Soltes L, Stern R, Gemeiner P.  biotecnología 2007, 29: 17~25.

[5]Csoka AB, GI, Stern R.  Matriz Biol, 2001, 20: 499~508.

[6]De Boulle K, Glogau R, Kono T, Nathan M, Tezel A, Roca-martínez J-X, Paliwal S, Stroumpoulis D.  Dermatol Surg, 2013, 39:1758~1766.

[7]Termeer C, Sleeman JP, Simon JC.  Tendencias inmunol, 2003, 24: 112~114.

[8]Schante CE, Zuber G, Herlin C, Vandamme TF.  Carbohydr Polym, 2011, 85: 469~489.

[9]Jiang D, Liang J, J, , Visto el tratado constitutivo de la comunidad europea, Luo Y, Prestwich GD, Mascarenhas MM, Garg HG, Quinn DA, Homer RJ, Goldstein DR, Bucala R, Lee PJ, Medzhitov R, Noble PW.  Nat Med , 2005, 11: 1173~1179.

[10] Ling Peixue, He Yanli, Zhang Qing. Food and Drugs, 2005, 7:1~3.

[11] Jin Yan, Li Dawei, Zhu Meihua, Chen Jianying. Alimentos y drogas, 2014, 16:373~376.

[12] Cui Yuan, Duan Qian, Li Yanhui. Journal of Changchun University of Science and Technology (Natural Science Edition), 2011, 34:101~106.

[13]Brown TJ, Laurent UBG, Fraser JRE.  Fabricación en la cual: 1991, 76: 125~134.

[14]Danishefsky I, Siskovic E.  La Comisión de las comunidades europeas 1971, 16: 199~205.

[15]Magnani A, Rappuoli R, Lamponi S, Barbucci R.  Fabricación en la cual el valor de todas las materias utilizadas no exceda del 40 % del precio franco fábrica del producto 2000, 11: 488~495.

[16]Bergman K, Elvingson C, Hilborn J, Svensk G, Bowden T.  Biomacromoléculas, 2007, 8 2190~2195.

[17]Bellini D, Topai A.  WO2000001733A1. 2000.

[18]Bulpitt P, Aeschlimann D.  JBiomed Mater Res, 1999, 47: 152~169.

[19]Pouyani T, Prestwich GD.  Productos químicos bioconjugados, 1994, 5 339~347.

[20]Pelletier S, Hubert P, Lapicque F, Payan E, Dellacherie E.  Carbohydr Polym, 2000, 43: 343~349.

[21]Bencherif SA, Srinivasan A, Horkay F, Hollinger JO, Matyjaszewski K, Washburn NR.  Biomateriales, 2008, 29: 1739~1749.

[22]Laurent TC, Hellsing K, Gelotte B.  Acta Chemica Scandinavica, 1964, 18: 274~275.

[23] Jun Jian, Ruizhi Li. CN 102321258b. 2012.

[24]De Belder AN, Malson T.  US4886787A. 1985.

[25]Tomihata K, Ikada Y.  Biomateriales, 1997, 18: 189~195.

[26]Coradini D, Pellizzaro C, Miglierini G, Daidona MG, Perbellini A.  J Cáncer, 1999, 81: 411~416.

[27]Collins MN, Birkinshaw C.  J Appl Polym Sci, 2007, 104: 3183~3191.

[28] Bystricky S, Steiner B, Machova E, M, Velebny V, Krcmar M.  Biopolímeros, 2006, 82: 74~79

[29]Crescenzi V, Francescangeli A, Segre AL, Capitani D, Mannina L, Renier D, Bellini D.  Macromol Biosci, 2002, 2 272~279.

[30]Zhao D, Wei W, Zhu Y, Sun J, Hu Q, Liu X.  Macromol Biosci, 2015, 15:558~567.

[31]Zhou Z, He S, Huang T, Peng C, Zhou H, Liu Q, Zeng W, Liu L, Huang H, Xiang L, Yan H.  Polym Bull, 2015, 72:713 ~723.

[32] Jian Jun, Li Ruizhi. CN 102492180B. 2014.

[33] Jian Jun, Li Ruizhi. CN 102911380A. 2013.

[34] Jin Yan, Ling Peixue, Zhang Tianmin. Chinese Journal of biomedical Drugs, 2008, 29427-429.

[35] Garg HG, Hales CA. Chemistry and Biology of Hyaluronan, UK: Elsevier, 2004, 415-455.

[36] Zhang Lei, Wu Di, Sun Wei, Sun Junde. Journal of Microbiology, 2006, 26: 100-103.

[37] Pang Suqiu, Zhou Jinsheng, Chen Qiuxia. Farmacia del estrecho, 2003, 15: 252.

[38] Ling Peixue, Guan Huashi. Chinese Journal of Pharmacy, 2005, 40: 1527-1530.

[39]Yamamoto A, Shimizu N, Kuroyanagi Y.  J  Órganos Artif, 2013, 16: 489~494.

[40]Kaderli S, Boulocher C, Pillet E; Watrelot-Virieux D, Rougemont AL, Roger T, Viguer E, Gurny R, Scapozza L, Jordan O.  (en inglés) 2015, 483: 158~168.

[41] Zhang Wei, Yan Cui'e. Chemical Progress, 2006, 18: 1684~1690.

[42] Zhong Y, Zhang J, Cheng R, Deng C, Meng F, Xie F, Zhong Z. J Controlled Release, 2015, 205: 144-154.

[43] Yoon HY, Kim HR, Saravanakumar G, Heo R, Chae SY, Um W, Kim K, Kwon I C, Lee JY, Lee DS, Park JC, Park JH.  J Controlled Release, 2013, 172:653~661.

[44]Chen Y H, Li J, Hao Y B, Qi J X, Dong N G, Wu C L, Wang Q. J Appl Polym Sci, 2015, 132: 41898.

[45] Florczyk SJ, Wang K, Jana S, Wood DL, Sytsma SK, Sham JG, Klevit FM, Zhang M. Biomaterials, 2013, 34: 10143-10150.