¿Es seguro el ácido hialurónico?

Ácido hialurónico(abrevicomo HA), también conocido como hialuronan, es un polisacárido lineal de alto peso molecular. Ya en 1934, Meyer y Palmer [1] aislaron por primera vez el ácido hialurónico y su sal de sodio del tejido vítreo del cuerpo de una vaca#39;s Eye. Más tarde, el par iónico o sal formado por el ácido hialurónico y su contraión se denomincolectivamente hialurónico (ácido hialurónico). Es un mucopolisacárido de cadena recta compuesto de (1-3) -2-acetamido-2-deoxy-d-glucosa (1-4) -d-d-glucurroácido disacárido unidades de repetición. Su peso molecular generalmente oscila entre 50.000 y 8 millones, dependiendo de la fuente y el método de preparación. El ácido hialurónico se encuentra en los tejidos conectivos como las articulaciones, el cuerpo vítreo, líquido sinovial, cordón umbilical, cartílago, piel, cockscombs, estreptococos hemolígrupo A y C, y la goma de Waddington, para realizar funciones importantes tales como resistencia, estructuras de soporte, y la regulación metabólica de las células.

1. Las propiedades físicas y químicas y las funciones fisiológicas del ácido hialurónico

1.1 las propiedades hidratantes del ácido hialurónico

El ácido hialurónico es un polímero que retiene aguaQue se encuentra naturalmente en la piel humana. Está formado por la alternrepetida de n-acetilglucosamina y ácido glucurónico unidades de disacárido. La conformación altamente extendida y en espiral aleatoria de la molécula de ácido hialurónico en solución le permite ocupar un área grande, y las cadenas moleculares se entrelazpara formar una estructura de red continua. Las moléculas de agua interactúan directamente con ella a través de enlaces polares y enlaces de hidrógeno, haciendo que el ácido hialurónico actúe como una esponmolecular, absorbiendo y reteniendo miles de veces su propio peso en humedad. Es reconocido internacionalmente como la mejor crema hidratante [2] y es conocido como el "factor hidratante natural" (NMF). En el tejido conectivo, el valor de retención de agua del ácido hialurónico es de aproximadamente 80 ml/g. Tiene una capacidad de retención de agua más fuerte que otros polímeros naturales o sintéticos. Algunos estudiosos [3] compararon las propiedades de retención de agua del ácido hialurónico con las del sorbitol y el polietilenglicol 4000. Los resultados (ácido hialurónico peso molecular 3000kD), sorbitol y retención hídrica de polietilenglicol 4000 24h fueron 87.1, 32.4 y 10.5, respectivamente. La retención hídrica del ácido hialurónico es una de sus funciones fisiológicas más importantes. 

1.2 el ácido hialurónico participa en la formación de polímeros proteoglicanos

En condiciones fisiológicas,El ácido hialurónico está ligado covalentementeEn conjunto con otros glucosaminoglicanos (tales como sulfato de condroitina y sulfato de queratán) para formar polímeros proteoglicanos. Estos polímeros gigantes ocupan un gran dominio de presión de agua, y pueden reducir su volumen bajo presión externa. Después de que se libera la presión, se expanden a su volumen original, manteniendo así la forma y el volumen del tejido y asegurando su resistencia a la compresión reversible. Los proteoglicanos (PGs) en diferentes tejidos tienen sus propias funciones especiales. Por ejemplo, los proteoglicanos distribuidos en el tejido conectivo se unen al agua a través de aminoácidos azúcares. Este gel ácido hialurónico — proteína-agua se une a las células, permite el metabolismo celular normal y la retención de agua en los tejidos, y protege las células de las bacterias patógenas para prevenir la infección. Y da a la piel una cierta elasticidad. En el cartílago, determina el volumen del cartílago y la forma final del esqueleto. En la aorta, es esencial para la fisiología óptica del ojo junto con el cuerpo vítreo. En el ovari, el PG (sin ácido hialurónico) es sintetizregularmente con el crecimiento periódico de folículos. El proteoglicano de heparsulfato en la membrana plasmática de las células hepáticas humanas juega un papel importante en la interacción entre las células y la interacción entre las células y la matriz.

1.3 ácido hialurónico: efectos sobre la biología celular

Toole et al. demostraron esoEl ácido hialurónico es muy abundanteDurante la embriogénesis y morfogénesis, y que durante la diferenciación, hialuronidasa elimina este ácido hialurónico, produciendo una matriz diferenciada, como proteoglicanos y colágenos [4]. El papel del ácido hialurónico durante la diferenciación es causar edema de tejido isotónico, que conduce a la apertura de los canales necesarios para la migración celular; Para ayudar en la separación y transposición de las células mesenquimales liberadas del epitelio; Y cambiar la forma y estructura de los órganos.

1.4 el papel del ácido hialurónico en las células inmunes

Estudios nacionales y extranjeros lo han confirmadoEl ácido hialurónico tiene un cierto efectoSobre macrófagos, granulocitos, linfocitos, células asesinnaturales (NK), etc. El ácido hialurónico en bajas concentraciones tiene un efecto leve sobre la función de los fagociy las células NK, pero inhila la transformación de los linfocitos y la formación de rosetas E. El ácido hialurónico en concentraciones más altas tiene un efecto inhibitsignificativo sobre la función de linfocitos, células NK y fagoci, y existe una relación dosis-efecto.

La capa extracelular formada por el ácido hialurónico actúa como una barrera contra la lisis citotóxica. Por ejemplo, la capa de glucosaminoglicano de las células de glioma puede aumentar su resistencia a las células inmunque matan; La capa de ácido hialurónico que se adhia a las células puede bloquear la lisis celular mediada por linfocitos. Además,Capa de ácido hialurónicoPuede prevenir la invasión viral (como la invasión del virus de la enfermedad de Newcastle en los sinoviocitos humanos), e interferir con la función de las lectinas intercelulares y receptores de lectina.

1.5 efecto del ácido hialurónico en la cicatride heridas

El ácido hialurónico puede acelerar la cicatride heridas. La concentración Local de ácido hialurónico aumenta significativamente en las primeras etapas de una herida, y tiene un efecto regulador en una variedad de células inflamatorias. El ácido hialurónico de alta concentración y alto peso molecular tiene un mayor efecto pro-curativo, regula la síntesis de colágeno, regula la actividad fibroy tiene efectos antiinflamatorios. Por otro lado, el ácido hialurónico de bajo peso molecular estimula la angiogénesis. El ácido hialurónico en heridas es descompuesto por enzimas en ácido hialurónico de bajo peso molecular, que a su vez promueve la cicatride heridas.

2 aplicaciones de ácido hialurónico

2.1 ácido hialurónico en cosméticos

2.1.1 el ácido hialurónico y los fosfolípidos forman un emulsionante [5]

En ausencia de otros emulsionantes, la adición deÁcido hialurónico y fosfolípidosA una mezcla de aceite y agua puede formar una emulsión estable. Este emulsificante natural compuesto de ácido hialurónico y fosfolípidos se caracteriza por sus propiedades emulsificantes e hidratantes. Es un emulsionante seguro y efectivo que no puede ser igualado por otros surfacsintéticos y puede ser utilizado en la preparación de cremas para la piel, lociones, limpifaci, etc.

2.1.2 el ácido hialurónico y el polioxitileno forman un espesante [6]

El polioxietileno (peso molecular 100-5000kD) es un espesante comúnmente utilizado en cosméticos, y la solución de ácido hialurónico (peso molecular 3000kD) también tiene una alta visco. La viscode los dos combinados es mucho mayor que la suma de sus viscoindividuales. Por consiguiente,Ácido hialurónico — solución de polioxitilenoEs un excelente espesante con buenas propiedades hidratantes, y puede ser utilizado en cosméticos como cremas y lociones.

2.1.3 ácido hialurónico como fijador de frag[7]

According to theCaracterísticas del ácido hialurónicoQue tiene la función de encapsulmolecular de diversas sustancias, se utiliza en productos de fragancia. El ácido hialurónico, como fijador combinado con frag, puede reducir la velocidad de volatide la fragy hacer que la fragdure más tiempo. Es adecuado para perfumes, cremas para el cuidado de la piel, emolientes, desodorantes, etc. El ácido hialurónico tiene dos ventajas además de fijar la fragancia: en primer lugar, reduce el efecto irriadverso de la fragsobre la piel sensible y reduce las reacciones alérgicas; En segundo lugar, previene reacciones químicas adversas entre ciertas fragancias y secreciones de la piel y previene la formación de olores.

2.2 valor del ácido hialurónico en el diagnóstico clínico

Niveles de ácido hialurónicoSon significativamente elevados en muchas enfermedades. Clínicamente, la medición del nivel sérico de ácido hialurónico puede reflejar cambios en diversas enfermedades. Los estudios han demostrado que los cambios en los niveles séricos de ácido hialurónico están estrechamente relacionados con el curso de la enfermedad hepática y el grado de daño de las células hepáticas. En los últimos años, estudiosos nacionales y extranjeros han confirmado que el ácido hialurónico sérico de los pacientes con cirrosis hepática está significativamente elevado, y el grado de elevación del ácido hialurónico se correlaciona positivamente con el grado de cirrosis hepática. Por lo tanto, el ácido hialurónico sérico puede ser utilizado como un indicador fiable para el diagnóstico de cirrosis hepática. Presig cree que este indicador es significativamente superior a los indicadores anteriores para el diagnóstico de cirrosis hepática (como la relación albúmina/globulina, péptido pro-colágeno III, etc.), y puede reflejar mejor el grado de cirrosis hepática que la punción hepática y la biopsia.

2.3 valor clínico de los productos de ácido hialurónico puro

En la década de 1980, Balazs y otros desarrollaron aDerivado del ácido hialurónico reticul.Hylan, y exploró sus propiedades fisiológicas y aplicaciones clínicas. Se encontró que hylan tiene la misma biocompatibilidad que el ácido hialurónico natural, inspira a las personas a prevenir clínicamente la adhesión después de un trauma o cirugía y reparar los tejidos blandos [8].

2.3.1 ácido hialurónico en cirugía oftálmica [9,10]

Gel de ácido hialurónicoSu alta elasse puede utilizar en una variedad de microcirugía oftálmica. Se ha reconocido que el gel de ácido hialurónico es esencial en la microcirugía oftálmica. El gel de ácido hialurónico es ahora ampliamente utilizado como un relleno esencial en varias cirugoftálmicas tales como extracción de cataratas extracapsular, implantación de lentes intraoculares, cirugía de desprendimiento de retina y trasplante de córnea. Además, el ácido hialurónico también se puede utilizar para la reapertura del canal ocular y el síndrome de ojo seco. Las extensas aplicaciones clínicas en los últimos 20 años han demostrado que el papel de las sustancias viscoelásticas del ácido hialurónico en la microcirugía oftálmica no es simplemente proporcionar espacio operativo, sino también proporcionar viscoelassin un revestimiento, separación de tejidos, restauración de tejidos blandos, oclusión visco, sangrado visco, tampón viscoelástica y fijación viscoelástica, que puede reducir en gran medida el trauma quirúrgico, reducir el grado de respuesta inflamatoria postoper, Reducir las complicaciones quirúrgicas y lograr el objetivo de mejorar la visión.

2.3.2 ácido hialurónico en el tratamiento de enfermedades óseas y articulares

La lubricante yEfecto amortigudel ácido hialurónicoHa llevado a su uso en el tratamiento de la osteoartritis, periartritis del hombro y la artritis reumatoide. El gel de ácido hialurónico se utiliza para inyecciones intraarticulares para tratar la osteoartritis. No sólo supera los efectos secundarios de los tratamientos hormonanteriores, pero sus efectos a corto y largo plazo también son superiores a los de las hormonas, por lo que es el material de elección para el tratamiento de la osteoartritis. En la 18 ª reunión de la Federación antirreumática internacional en julio de 1993, se consideró que el ácido hialurónico tenía un efecto reaparede la enfermedad en la osteoartritis y es un tratamiento reaparede la osteoartritis [11]. De hecho, desde que las inyecciones de ácido hialurónico para la osteoartritis se comercializen en Italia en 1987, las inyecciones intraarticulares se han comercializado en muchos países, y los ensayos clínicos también se están llevando a cabo en el Reino unido y los EE.UU.. Japón Bio-Chem's las inyecciones de ácido hialurónico para la osteoartritis mejoraron los síntomas en un 64,1%, y las ventas del producto alcanzaron los 27,1 mil millones de yenes en 1993 [12].

2.3.3 la aplicación del ácido hialurónico en la reparación de la membrana timpánica [13]

La perforación de la membrana timpánica es una condición clínica común causada por otitis media aguda y crónica, trauma, etc. La reparación quirúrgica de la membrana timpánica a menudo causa cambios en la estructura de la membrana timpánica original después de la cirugía, afectando el grado de recuperación de la audición. Esto se relaciona principalmente con la formación de tejido cicatricial y el uso de materiales de injerto. En los últimos años, la investigación nacional y extranjera sobre la aplicación de la medicinaHialuronato de sodioEn la reparación de la membrana timpánica ha logrado resultados gratificantes. Resumen: un gran número de resultados clínicos muestran que el tratamiento con ácido hialurónico para las perforaciones de membrana timpánica es factible, sin efectos secundarios, y es un buen medio para tratar pequeñas perforaciones secas de membrana timpánica.

2.3.4 ácido hialurónico: aplicación clínica en obstetriy ginecología

(1) A: aplicación después de laparoscopia, histeroscopia y otras operaciones intrauterinas

Se sabe en la práctica médica queEl ácido hialurónico está presenteEn el líquido peritoneal, líquido de la cavidad utery líquido de las trompas de Falopio. El uso de histeroscopia y laparoscopia puede causar la pérdida o dilución de los componentes del líquido de la cavidad abdominal o uter, y los vacíos temporales reales en el espacio en ácido hialurónico también puede ocurrir. El trauma Local, el sangrado y la exudación durante la cirugía pueden alterar el ambiente interno del útero, afectando la función del tracto reproductor femenino y la mucosa en diversos grados. La interacción de estos factores puede conducir a un deterioro de la función orgánica o infertiy otras consecuencias. Hylan B gel es un gel altamente viscoelástico. Un derivado no permeable, sus cadenas de polisacáridos están cruzadas por divinil sulfone, por lo que es un buen material de relleno de tejido blando. Por lo tanto, en el uso laparoe histeroscópico, Hylan B gel puede ser utilizado como medio quirúrgico para que el cristalpueda separar los tejidos y exponer el campo de visión, lo que no sólo acelera la reparación de la superficie dañada yla cantidad de síntesis, sino que tampoco afecta el campo de visión quirúrgico, facilitando la operación y reduciendo la posibilidad de complicaciones postopercomo bloqueos y adherencias. [14]

(2) la aplicación de ácido hialurónico en obstetriy ginecología para prevenir la adhesión postoper.

En 1971, Balazs et al. reportaron elPapel del ácido hialurónicoEn la prevención de la formación de adhesión entre los tendy las vain, conjuntiva e iris. Encontraron que las soluciones de ácido hialurónico de alta viscoelástica, de alto peso molecular y las membranas de ácido hialurónico pueden reducir la incidencia de la formación de adhesión, y no tienen ningún efecto adverso en la cicatride heridas. Un gran número de experimentos con animales y aplicaciones clínicas han demostrado que el ácido hialurónico es una sustancia segura y eficaz para prevenir y reducir la adhercausada por la cirugía.

3) ácido hialurónico en la vagina

El ácido hialurónico es secretadoY distribuido en las trompas de Falopio y tejidos guía de los mamíferos, así como entre las células epiteliales de la membrana mucosa. Experimentos han encontrado que las áreas de baja densidad de proliferación celular vigorosa siempre están acompañadas por una mayor síntesis de ácido hialurónico. El ácido hialurónico y sus derivados actúan como medio de liberación controlada del fármaco. Por lo tanto, en el uso clínico de la medicación vaginal, se pueden utilizar las propiedades hidratantes y lubric, viscoelasy características del ácido hialurónico como transportador de fármacos. El ácido hialurónico puede aumentar los efectos de autolimpieza y lubricque han sido interrumpidos en la vagina, permitiendo que las células epitelilocales se recuperen, al tiempo que libera lentamente el fármaco que está llevando a la vagina, donde puede ejercer un efecto farmacológico durante mucho tiempo, restaurar la vagina a su estado normal, y curar la enfermedad original.

(4) uso extendido de preparados de ácido hialurónico

La cicatride heridas es un proceso que involucra múltiples células y sus productos que trabajan juntos para reconstruir y regenerar la matriz extracelular. La investigación actual ha confirmado que el ácido hialurónico juega un papel importante en el proceso de cicatride heridas. Con el desarrollo de la cirugía fetal, una glicoproteína llamada factor estimulante del ácido hialurónico ha recibido una atención creciente. Puede aumentar significativamenteEl contenido de ácido hialurónicoEn la matriz de la herida, regulando así la síntesis del colágeno. Esto se considera un factor importante en el proceso de cicatride heridas fetales sin cicatrices.

2.4 discusión sobre la seguridad del ácido hialurónico

elÁcido hialurónico en el preparadoEs lo mismo que el ácido hialurónico endógeno, que no es tóxico, no antigé, y no es probable que cause una reacción de cuerpo extraño. Las aplicaciones clínicas han demostrado que el ácido hialurónico tiene una buena seguridad, y la mayoría de ellas indican que el ácido hialurónico es bien tolerado, con una tasa de reacciones adversas del 0% al 10%. El Japón ha llevado a cabo amplios experimentos preclínicos y de seguridad clínica sobre preparados de ácido hialurónico, que han demostrado su seguridad y eficacia en el uso clínico. Las reacciones adversas más frecuentes son, en su mayoría, dolor o inflamación de leve a moderado en el lugar de administración o en el lugar de inyección, así como síntomas como dolor de cabeza o fiebre en pacientes individuales. Las reacciones adversas a menudo ocurren dentro de 1 a 2 días después de la administración, y los pacientes generalmente pueden tolerarlas sin tratamiento, y desaparecpor sí solos después de 2 días. Obstetriy ginecología, especialmente cuando se utiliza en la vagina, tiene una absorción muy baja, y el ácido hialurónico tiene aún menos reacciones adversas. Actualmente, los agentes de membrana cruzada macromoleculares del ácido hialurónico y las preparaciones de compuestos con otros fármacos antiadherestán siendo estudiados por su potencial en la antiadherdebido a su buena seguridad y efectos de liberación controlada.

3 producción de ácido hialurónico

3.1 extracción de órganos de animales

El ácido hialurónico se extrae principalmenteDe los cordones umbilicales, culetas, cuerpos vítreo de los ojos de vacas y ovejas, y cartílago de ballena. Estas fuentes de tejido animal son difíciles y costosas de obtener, y el contenido de ácido hialurónico en el tejido es muy bajo, lo que resulta en un bajo rendimiento del producto. Durante el proceso de extracción, se deben utilizar grandes cantidades de disolventes orgánicos y enzimas, y el proceso es complejo e involucra muchas unidades operativas, lo que aumenta enormemente el costo del ácido hialurónico y dificulta su producción a gran escala. Las compañías extranjeras que utilizan este método incluyen Kabi, Fidia, Gen-zyme, Sweden's P-hyaluronic acidrmacia and Japan's compañía de industria bioquímica. El nivel de investigación en China es relativamente bajo, y la producción de ácido hialurónico se encuentra todavía en la etapa de extracción de órganos, siendo las principales materias primas el cordón umbilical y las cochinillas. El Shanghai University Journal informó de un método para extraer ácido hialurónico de la piel de cerdo, y el peso molecular del ácido hialurónico resultante es de aproximadamente 106. Actualmente, las empresas que utilizan este método paraProducir ácido hialurónico incluyenShandong Freda Pharmaceutical Company and Shaanxi Pharmaceutical Industry Research Institute (en inglés).

Método de fermentación microbiana

Ya en 1937, Kendall et al. [15] descubrieron que los estreptococos podían producir ácido hialurónico, y muchas personas han realizado investigaciones sobre esto. Shiseido de Japón informó por primera vez el uso de estreptococos para producir ácido hialurónico en 1985. China está actualmente desarrollando este método, y Yan Jialin de Zhengzhou Animal Husbandry Engineering College y otros han utilizadoÁcido hialurónico deficienteEstreptococos para fermentar y producir ácido hialurónico que cumple con los requisitos cosméticos. Las cepas con alto rendimiento de fermentación se obtienen generalmente por mutagénesis. Una patente japonesa informa de un método de mutagénesis usando NTG (n-metil-n-nitro-nitrosoguanidina), y un tratamiento de mutagénesis de dos pasos se utiliza para obtener una variante que no produce ácido hialurónico.

La tasa de fermentación es tan alta como 6,7 g/l, y el peso molecular es − 10 − 105. El rendimiento de fermentación de la cepa original sin mutagenesis es de sólo 2 g/l, y el peso molecular es de 3 ± 105 a 6 ± 105. Las tasas de mutagénesis del tratamiento de dos pasos son 4 ± 10-6 y 5 ± 10-5, respectivamente. En otras palabras, se necesitan cientos de miles o incluso millones de bacterias para obtener una variante deseada, y la cantidad de trabajo involucrado es imaginable. Un nuevo proceso de fermentación paraProduciendo ácido hialurónicoTambién se ha desarrollado en China, utilizando bacterias productoras de ácido hialurónico obtenidas por irradiación gamma combinada con mutagénesis por campo magnético. Los resultados pasaron la evaluación de logros a nivel nacional organizada por el Ministerio de industria química el 29 de julio de 1998, y la conclusión fue que el nivel técnico ha alcanzado el nivel avanzado internacional. El nivel de fermentación del ácido hialurónico es de 4-6,5 g/l. Según la literatura, el nivel actual de fermentación internacional del ácido hialurónico es 6,5 g/l como máximo.

3.3 método de separación celular fetal Animal

La compañía estadounidense de biotecnología Genzyme hizo de esto un tema clave en 1994, tratando de reemplazar el método actual de extracción de órganos de animales. Es decir, en un cultivo celular animal, un cierto tipo de célula se propaga en grandes cantidades para extraer una determinada sustancia, que es un campo importante de la biotecnología [16]. Sin embargo, actualmente no hay casos documentados o reportados de este método.

Referencias:

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