¿De qué está hecho el ácido hialurónico?

El ácido hialurónico es también conocido como ácido hialurónico. Es un polisacárido viscocompuesto de (1-3)-2-acetamido-2-deoxy- − -d-glucosa unidades Unidas por -1,4 y -1,3 enlaces glicosídicos, alternativamente conectado con (1-4)-O- − -d-ácido glucurónico unidades. El ácido hialurónico es una molécula polisacáriampliamente distribuida en la naturaleza que forma una sustancia viscoelástica cuando se combina con agua. En el cuerpo humano, se encuentra principalmente en la piel y los tejidos conectivos, sirviendo como una matriz extracelular. Además de proporcionar a las células agua y volumen, posee propiedades tales como estabilidad del tejido, fuerte capacidad de Unión, alta viscoelas, especies débiles y especificidad del tejido, y falta de inmunogeni.El ácido hialurónico tiene amplias aplicacionesEn administración de fármacos, antiadherencia en cirugía ortopédi, cardiología, artritis, terapia oncol, oftalmología y suplementos alimenticios.

1 preparación de ácido hialurónico

1.1 método de extracción de tejido Animal

En 1934, Meyer et al., profesores de oftalmología en la universidad de Columbia en los Estados Unidos, aislaron por primera vez esta sustancia del humor vítreo de los ojos de vaca [1]. En la década de 1970, Balazs et al. extraen ácido hialurónico de los peines de pollo y del cordón umbilical humano [1].

El procesoExtraer polvo de ácido hialurónicoDe los tejidos animales incluye la deshidrat, molido, remojo, extracción, purificación, precipitación y separación. El proceso específico es el siguiente: primero homogeneiel tejido, luego extracon agua y diluir la solución salina. El extracto se precipcon hexadecilpiridina clorada o bromuro de hexadecil trimetilammoni, el precipitresultante se disuelve, el residuo se elimina, yla solución se precipcon 2-3 veces el volumen de etanol para obtener ácido hialurónico crudo. La purificación se puede lograr mediante el tratamiento del producto crudo con etanol o sales de amonio cuaternario, o mediante la eliminación de impurezas y proteínas utilizando hidrólisis enzim, ultrafiltración o técnicas de intercambio iónico, en última instancia, produciendo el producto final.

El método de extracción de tejidos tiene las ventajas de un proceso sencillo, alto peso molecular, alta viscoy fuertes propiedades hidratantes. Sin embargo, debido a las limitaciones en la disponibilidad de materia prima y elCoexistencia del ácido hialurónicoCon otros polisacáridos como el sulfato de condroitina en tejidos biológicos, este método tiene bajo rendimiento, separación pobre, proceso complejo y alto costo, haciéndolo inadecuado para la producción a gran escala. Es más adecuado para la producción a pequeña escala con fuentes de materias primas dispersas. Con el aumento continuo de la demanda y el alcance de la aplicación del ácido hialurónico, el método de extracción de tejido animal será inevitablemente reemplazado gradualmente por otros métodos.

1.2 método de fermentación microbiana

Desde la década de 1970, los investigadores han comenzado a utilizar la fermentación microbiana para producir polvo de ácido hialurónico. Shiseido de Japón informó por primera vez el uso de Streptococcus equi para producir ácido hialurónico en 1985. Las bacterias productoras de ácido hialurónico comúnmente reportson principalmente los grupos A y C de las especies de Streptococcus listadas en el Bergey'sManual. El grupo A incluye principalmente Streptococcus pyogenes, que son patógenos para los seres humanos e inadecuados como cepas de producción; El grupo C de las especies de estreptococos son no patógenos para los seres humanos y más adecuados para la producción industrial. En los últimos años, los países extranjeros ya han alcanzado la escala industrialProducción de ácido hialurónicoUtilizando especies de Streptococcus del grupo C [2].

Proceso operativo: inocular el cultivo inclinado en frascónicos conteniendo medio de cultivo, incubar a 37°C durante 12-16 horas, luego transferir a los tanques de semillas. La fuente de nitrógeno en el medio de cultivo es peptona, extracto de tern, extracto de levadura, etc., la fuente de carbono es glucosa, y la relación de inoculación es 1:10. La formulación del caldo de fermentación es esencialmente la misma que la del caldo de semillas, excepto que el contenido de glucosa es más alto, típicamente del 3 al 6%. Mantener una tasa de aireación de 0.3-1.0 VVM (volumen de aire por minuto en relación con el volumen de fermentación), agitar a 120 RPM, y fermentar a 37°C durante 40-46 horas. Durante la fermentación, ajuste el pH a 6.5-7.0. En las últimas etapas de fermentación, cuando la concentración de glucosa cae por debajo del 0,5% y el pH disminuye lentamente o deja de disminuir, la fermentación se completa. Después de la fermentación, ajustar el pH a 4,0-4,5 con ácido tricloroacético, filtrar para eliminar la masa bacteriana, ajustar el pH del filtrado a 6,0-6,5, añadir 95% de etanol, y precipel ácido hialurónico. Disolver el precipiten en una solución de cloruro de sodio 0,1 mol/L, agit, añadir un exceso de 1% de CPC para formar un precipitado complejo con elÁcido hialurónico en el filtradoDejar repo, sifón del licor madre, lavar el precipitdos veces, disolver en 0,4 mol/L de solución de clorsódico con agitación durante la noche, filtrar, precipcon etanol, deshidratcon etanol, y secar al vacío para obtener ácido hialurónico.

Actualmente, el método de fermentación paraProduciendo ácido hialurónicoComo alternativa a la extracción de tejidos se ha convertido en una tendencia. El método de fermentación para producir ácido hialurónico tiene un proceso simple, no depende de tejidos animales, y su rendimiento no está limitado por fuentes de materia prima. Además, el ácido hialurónico existe en un estado libre en el caldo de fermentación, por lo que es fácil de separar, purie industrializar. Por lo tanto, el método de fermentación se ha convertido en el principal método para la producción industrial de ácido hialurónico [3].

1.3 método de síntesis Artificial

Estudios relacionados han demostrado esoÁcido hialurónico en organismos vivosEs sintetizpor la sintasa del ácido hialurónico catalizando la reacción de UDP-G1cA y UDP-G1cNAc [4]. Por lo tanto, los investigadores tanto a nivel nacional como internacional han intentado sintetizar el ácido hialurónico in vitro utilizando métodos enzimy han hecho algunos progresos. Neuman [5] informó un método para la síntesis artificial de ácido hialurónico, en primer lugar, un polímero polisacárido, una de las macromoléculas biológicas, se utiliza para sintetizar oxazederivados de ácido hialurónico. Luego, se añade una enzima en descomposición (hialuronidasa de los testículos de ovejas o vacas) para formar un complejo del derivado y la enzima. Finalmente, la enzima es eliminada de la solución de reacción, y el ácido hialurónico es sintetiz. Adicionalmente, se requiere precipitación, separación y purificación.

Artificialmente artificialmenteÁcido hialurónico sintetiz.Es similar en calidad al ácido hialurónico natural, pero los materiales precursores requeridos para la síntesis in vitro son caros, por lo que el método de síntesis artificial se utiliza generalmente para producir ácido hialurónico de alto peso molecular y alta pureza [6].

2 investigación sobre los derivados del ácido hialurónico

Las aplicaciones clínicas han demostrado que el ácido hialurónico natural posee una excelente biocompatibilidad; Sin embargo, es fácilmente degradada y difundida en los tejidos, resultando en cortos tiempos de retención en el cuerpo y resultados de aplicación subópti. Estudios recientes lo han demostradoDerivados del ácido hialurónicoObtenido a través de modificación y cross-linking puede abordar estas limitaciones [7].

El hidroxilo, carboxilo, n-acetilamino, y los extremos reducde la molécula de ácido hialurónico son los cuatro sitios susceptibles a la modificación química, con métodos de modificación primaria incluyendo esterificación, reticul, e injerto. Los dos sitios más comúnmente utilizados para la modificación covalente del ácido hialurónico son los grupos carboxilo e hidroxilo. Los derivados con valor de aplicación clínica actualmente reportados son principalmente nuevos excipientes derivados de la modificación del hidroxilo yGrupos carboxilo del ácido hialurónico. 

Estos derivados se pueden seleccionar en función de su uso previsto, con agentes reticuladecuados elegidos para mejorar las propiedades físicas relevantes, tales como biocompatibilidad, degradabilidad, tiempo de retención in vivo, capacidad de carga del fármaco y estabilidad. Los geles de ácido hialurónico modificados con sulfóxido de dietilo (DVS) exhibiocompatibilidad única y otras propiedades, las soluciones que usan aldehídos como agentes reticul(fluidos de ácido hialurónico) exhialta viscoelas, mientras que los agentes reticulcon múltiples grupos funcionales, tales como compuestos epoxi, pueden mejorar la solubilidad en agua. Adicionalmente, la reacción entre agentes reticuly los grupos carboxilo del ácido hialurónico puede producir derivados, como ésteres y aminas, que mejoran la biocompatibilidad, entre otras propiedades [8]. Además, las reacciones de reticulpueden usarse para diseñar y preparar portadores de fármacos funcionales e inteligentes, mejorando así la eficacia de los fármacos, mejorando la selección de fármacos y reduciendo los efectos adversos. Por lo tanto, el uso de reacciones de enlace cruzado aModificar el ácido hialurónicoNo sólo amplía su ámbito de aplicación, sino que también aumenta su valor práctico [9].

3 aplicaciones de polvo de ácido hialurónico

3.1 aplicaciones en cosméticos

A principios de la década de 1980, las excelentes propiedades hidratantes del ácido hialurónico llamaron la atención de la industria cosmética internacional. La extensa literatura y décadas de aplicaciones nacionales e internacionales han demostrado que el ácido hialurónico puede ser utilizado en cosméticos como cremas, lociones, máscaras, sueros de belleza, tónicos, lápices labi, bases y esencias, así como en productos como champús, acondicionadores, mousses y limpifaci. Por ejemplo, Restylane por la empresa Suiza Restylane, Hydrobella loción hidratante por la empresa francesa Maybelline, y marcas nacionales como Yongfang, Ziranmei, y Lvdanlan [10]. En cosméticos, el ácido hialurónico juega un papel en la hidratación, prevención y reparación de daños en la piel, la nutrición y la lubricde la piel, y tiene efectos antibacterianos y antiinflamatorios. Actualmente, para el rejuvenecimiento de arrugas faci, la toxina botulínica y los rellencutáneos son los dos principales métodos de tratamiento no quirúrgico, dirigidos a arrugas dinámicas y estáticas, respectivamente. Desde que el ácido hialurónico se utilizó por primera vez como relleno para la piel, sus ventajas y eficacia han ganado gradualmente reconocimiento tanto de los profesionales médicos como de los pacientes, lo que lleva a un aumento constante en su uso. Ha roto el dominio deProductos a base de colágenoY ocupa el primer lugar en uso en los Estados Unidos durante cinco años consecutivos [11].

3.2 aplicaciones en alimentos

En China, más98% de ácido hialurónicoSe utiliza principalmente en las industrias farmacéutica, de diagnóstico clínico y cosmética. El ácido hialurónico está todavía en su infancia en el sector alimentario, con informes limitados disponibles. De hecho, el ácido hialurónico no sólo se utiliza tópicamente para la hidratación; El ácido hialurónico oral también puede mejorar el cuerpo#39;s hidratación. A través de la digestión y la absorción, el ácido hialurónico puede mejorar la vitalidad y la juventud; Puede hidratar y suavide la piel, por lo que es suave y elástica; Y puede retrasar el envejecimiento y prevenir condiciones tales como artritis, arteriosclerosis, arritmia y atrofia cerebral. Un número creciente de suplementos de belleza y salud basados en ácido hialurónico están disponibles tanto a nivel nacional como internacional, tales como Hyaron ECM·E producido por el Instituto japonés de investigación del ácido hialurónico, beauty Fast cápsulas producidas por Natural-Max, cápsulas de ácido hialurónico y tabletas producidas por Source Naturals, ya nivel nacional disponible oral beauty Collagen hyalurronic Acid y Rui' ER Water Source cápsulas.

3.3 aplicaciones clínicas

Formulaciones puras de ácido hialurónicoEstán disponibles en tres formas para uso clínico: spray líquido, aplicación de gel y cobertura de película. El ácido hialurónico es ampliamente utilizado en oftalmología y ortopedia y se ha expandido en muchos otros campos, incluyendo cirugía general, otorrinolaringología y cirugía de la mano. El ácido hialurónico se usa para tratar enfermedades óseas y articulares, alivieficazmente la artritis, el dolor en las articulaciones y la regulación de la función articular. También ha mostrado buenos resultados en cirugía de fijación de fracturas, rigidez articular y terapia de inyección de discectomía lumbar. La adhesión tisular postoperes un gran desafío en cirugía. Extensos ensayos clínicos han demostrado que el ácido hialurónico previeficazmente la adhesión postoper, reduciendo significativamente las complicaciones y secusecucausadas por la adhesión. Dado que el ácido hialurónico es un componente natural del cuerpo humano y animal, es seguro y fiable como materia prima farmacéutica sin efectos secundarios. Por lo tanto, el ácido hialurónico es un nuevo biomaterial muy popular en el campo médico hoy en día.

Pang Suqiu et al. [12] usadoSolución de ácido hialurónicoPara el tratamiento del síndrome del ojo seco, y los resultados clínicos indicaron que el ácido hialurónico tiene un buen efecto terapéutico en la enfermedad del ojo seco. Goto et al. [13] administraron hialuronato de sodio en las cavidades articulares de 25 pacientes con enfermedad articular crónica progresiva, y se les dio seguimiento con síntomas y parámetros clínicos. Los resultados mostraron mejoras significativas en todos los indicadores, con pacients' Mejora de las condiciones. Luo Hongtu et al. [14] dividió al azar a 396 pacientes sometidos a varias cirugde tiroides en dos grupos. El grupo experimental (214 casos) recibió inyecciones de ácido hialurónico en la superficie de la herida de la tiroides, en lo profundo del grupo muscular anterior del cuello, la capa profunda del músculo platysma. El grupo control de 182 pacientes no recibió ácido hialurónico.

Los resultados mostraron que 26 casos de adhesión postoperocurrieron en el grupo experimental, mientras que 41 casos ocurrieron en el grupo control, con una diferencia significativa entre los dos grupos. Además, el ácido hialurónico, como un componente importante de la matriz extracelular, regula las interacciones entre las células y entre las células y la matriz, promoviendo la cicatride heridas e inhibide la formación de cicatrices anormales causadas por la deposición excesiva de colágeno. El ácido hialurónico también promueve la formación de tejido de granulación, reduce el área de la costra, acorta el tiempo de desprendimiento de costra, y tiene un efecto promotor en la cicatride quemaduras. Jiang Lixia et al. [8] informaron que rociar pacientes con quemaduras conPolvo artificial para la piel con ácido hialurónicoResultó en buenos efectos terapéuticos y alta seguridad.

3.4 aplicaciones en farmacia

3.4.1 mejorar la estabilidad del fármaco

Los liposomas liofilizados de una sola cámara tienden a reformarse en grandes liposomas de múltiples cámaras, lo que es perjudicial para las terapias que requieren liposomas de partículas pequeñas. Wang Yuhui [15] informó que al unir el ácido hialurónico de sodio a la superficie de los liposomas biodegradables a través de enlaces de hidrógeno, la transformación de los liposomas de una sola cámara liofilizados en grandes liposomas de múltiples cámaras podría ser efectivamente inhibida, estabiliasí liofiliosecos liposomas de una sola cámara. Peer et al. [16] prepararon geles conjugde ácido hialurónico y heparina y unieron el factor de crecimiento de fibroblabásicos humano recombinante 2 (FGF-2) al extremo de la heparinaÁcido hialurónico conjucon heparina. Los análisis In vitro indicaron que los geles conjugde ácido hialurónico y heparina mejoran la estabilidad y la actividad de FGF-2.

3.4.2 aplicaciones en formulaciones de liberación controlada

Ácido hialurónico y sus derivadosPueden servir como portadores de liberación sostenida para varios medicamentos, como medicamentos contra el cáncer, medicamentos antiinflamatorios y anestésicos. El ácido hialurónico tiene diversas formas de aplicación como transportador de fármacos. Chou et al. [17] prepararon nanopartículas de éster de policanoacrilato de butilo recubierde ácido hialurónico (ácido hialurónico — pbca), que se obtuvieron mediante una reacción de polimeripor radicales libres de monómeros de ácido hialurónico y monómeros de policanoacrilato. Usando paclitaxel como un fármaco modelo contra el cáncer, la eficiencia de encapsulde las nanopartículas de ácido hialurónico pbca alcanzó el 90%. El efecto inhibitde la proliferación de células tumorales de las nanopartículas de ácido hialurónico con paclitaxel fue significativamente mayor que el de las nanopartículas de PBCA con paclitaxel y la inyección de paclitaxel. Homma et al. [18] ácido hialurónico conjugado con el antiinflamatorio metotrexato usando péptidos cortos y ligantes para formar ácido hialurónico conjumetotrexato para el tratamiento de la osteoartritis, logrando una liberación controlada del fármaco en el sitio de la inflamación y reduciendo efectivamente los efectos secundarios tóxicos del metotrexato. Ácido hialurónico hn et al. [19] preparado microgel inyectable de ácido hialurónico para la liberación controlada de eritropoyetina (EPO). Los experimentos de liberación In vivo mostraron que la EPO se liberaba lentamente desde el microgel, con concentraciones plasmáticas superiores a 0,1 mg/L, que es la concentración mínima requerida para que la EPO ejerza sus efectos. Esta concentración se mantuvo durante 7 días sin efectos secundarios tóxicos significativos.

El ácido hialurónico y sus derivados como portadores ofrecen una biocompatibilidad única, propiedades reológicas y diversidad química y física, lo que los convierte en un sistema de liberación sostenida eficaz para moléculas farmacológicamente activas. La prácticaAplicación de ácido hialurónicoComo portador biológico combinado con varios medicamentos será un foco clave de la investigación y el desarrollo futuros.

3.4.3 aplicación en fármacos anticancerosos

La investigación ha demostrado que ciertos tumores sólidos y linfocitos metastásicos expresan altos niveles de receptores de ácido hialurónico — cd44 — con los que el ácido hialurónico tiene una fuerte afinidad. Como portador específico de fármacos antitumorales, el ácido hialurónico puede unir moléculas más pequeñas del fármaco a su estructura de red o injerto de moléculas del fármaco en los portadores del fármaco basados en ácido hialurónico, uniéndose con receptores en la superficie de las células tumorales, permitiendo que más moléculas del fármaco entren en el tejido tumoral, aumentando el tiempo de absorción y retención de los fármacos anticancerosos en tumores y ganglios linfáticos, mejorando así la eficacia del fármaco y reduciendo los efectos secundarios tóxicos. Luo et al. [20] ácido hialurónico esterificado con paclitaxel para formar un profármaco biodirigido. La etiqueta fluorescreveló que el fármaco podría unirse específicamente a las células, y esta Unión podría ser bloqueada por el exceso de ácido hialurónico y anticuerpos anti-CD44, pero no por el sulfato de condroitina. Paclitaxel fue liberado a través de la hidrólidel enlace éster. Brown et al. [21] administraron 5-fluorouracilo y metotrexinaContiene ácido hialurónicoLos resultados mostraron que las concentraciones del fármaco en el tejido tumoral aumentaron en un 403% y un 106%, respectivamente.

Ácido hialurónico y sus derivadosPueden ser formulados en compuestos de fármacos o utilizados como portadores para apuntar y retener diferentes fármacos en diversas partes del cuerpo humano. Esto no sólo permite que los fármacos actúen en sitios diana más precisos, aumentando la concentración de fármacos terapéuticos en el sitio de acción y mejorando significativamente la eficacia terapéutica, sino que también evita los efectos secundarios del fármaco, proporcionando un enfoque más efectivo para el tratamiento de la enfermedad [22].

3.5 biomateriales

Como biomaterial,Posee ácido hialurónicoVentajas como buena biocompatibilidad y rápida biodegradabilidad. Chen Jianying et al. [23] realizaron pruebas de biocompatibilidad en membranas en gel de ácido hialurónico reticul(CIIA-gel) en términos de hemóli, citotoxicidad, toxicidad aguda, irritación ocular, reacción intradérmica, sensibilización y genotoxicidad in vitro. Los resultados demostraron que el material CIIA-gel presenta una excelente biocompatibilidad y propiedades físicas y químicas estables. Xiao Rongdong et al. [24] realizaron pruebas de degradación in vivo en membranas de ácido hialurónico, que se conformcon el proceso general de biodegradación de biomateriales in vivo, sin reacciones inflamatorias significativas y compatibilidad tisulsatisfactoria. Fan Hongbin, Hu Yunyu et al. [25] llevaron a cabo estudios experimentales sobre gelatina-condroitina sulfato-sodio hialuronato como un andamide de cartícarde de ingeniería de tejidos, demostraron que los andamiporporosos de gelatina-condroitina sulfato-sodio hialuronato preparados por secado al vacío a 80°C exhibuen tamaño de poro, porosidad, y capacidad de carga de carga de compresión, y muestran buena compatibilidad con células madre mesenquimales de la médula ósea de conejo (MSC), Convirtien un novematerial de andamio biomimético para la ingeniería de tejidos de cartílago.

4 análisis y resumen

En los últimos años,El ácido hialurónico se ha desarrollado rápidamente. En 1985, las ventas globales totales de ácido hialurónico en el mercado internacional alcanzaron los 100 millones de dólares, aumentando a más de 200 millones de dólares en 1990. En 2004, el tamaño del mercado mundial para las aplicaciones de ácido hialurónico era de aproximadamente 3 mil millones de dólares, y en 2012, había crecido a aproximadamente 4,5 mil millones de dólares. Los datos estadísticos muestran que en 2012, las ventas totales de ácido hialurónico como un solo relleno para la piel en el mercado internacional alcanzaron los 1,4 mil millones de dólares, con los mercados de cosméticos farmacéuticos y productos para el cuidado de la piel y productos médicos representando cada uno la mitad [26-28].

Como un nuevo tipo de excipiente, el ácido hialurónico tiene ventajas como buena biocompatibilidad, rápida degradación, excelentes propiedades hidratantes y estabilidad tisular. Sin embargo, varias cuestiones todavía dificultan el desarrollo del ácido hialurónico en China. Primero, China's Capacidad de producción de ácido hialurónicoEstá lejos de satisfacer la demanda del mercado, especialmente para el ácido hialurónico de alto peso molecular y grado farmacéutico, que debe importarse del extranjero. Por lo tanto, aumentar el peso molecular y el volumen de producción de ácido hialurónico es un problema urgente a abordar.

En segundo lugar, la variedad de derivados del ácido hialurónico es relativamente limitada, con propiedades físicas y químicas similares, lo que limita la gama de opciones disponibles y requiere más investigación y desarrollo. Tercero, no hay claridadNormas de clasificación del ácido hialurónicoActualmente se clasien en categoría alimentaria, cosmética y farmacéutica según el uso previsto. Los criterios para estas clasificaciones son vagos, y hay una superposición significativa entre los grados, causando inconvenientes significativos en las aplicaciones prácticas. En cuarto lugar, cuando se utiliza como transportador de medicamentos, no hay un método estándar para calcular la capacidad de carga de medicamentos, lo que afecta el contenido de medicamentos y los procesos de preparación. En quinto lugar, el proceso de combinar ácido hialurónico con otros materiales para producir biomateriales es aún inmaduro, con bajas tasas de producción y actualmente en una etapa temprana, lo que requiere más investigación.

Además, el rendimiento yCalidad del ácido hialurónicoLa producción por métodos microbidependen principalmente de los siguientes factores: el rendimiento de la cepa de producción, el medio de cultivo, la optimización de los procesos de fermentación y el control de la fermentación y la posterior separación y purificación [29-30]. En China, debido a las limitaciones en el equipo de fermentación, los procesos y la selección de cepas, el nivel de producción y la eficiencia del ácido hialurónico son relativamente bajos en comparación con los países extranjeros, siendo las importaciones la fuente principal, especialmente para el ácido hialurónico de alta pureza y alto peso molecular. Debido a estas limitaciones, el precio del ácido hialurónico en China sigue siendo alto. Sin embargo, con la creciente madurez de la tecnología de fermentación en China, la creciente conciencia de la salud y una mejor comprensión del ácido hialurónico, el mercado para el ácido hialurónico de grado alimenticio ha visto una rápida expansión en los últimos años. En resumen, ya sea para aplicaciones farmacéuticas, cosméo alimentarias, el ácido hialurónico tiene un enorme potencial de desarrollo y demanda.

Por último, se espera que a través de los esfuerzos conjuntos de los académicos nacionales e internacionales, más ideas innovadoras y aplicaciones pueden serAplicado sobre el ácido hialurónicoInvestigación y desarrollo, garantizando que el desarrollo integral del ácido hialurónico esté a la vuelta de la esquina.

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