Estudio sobre los usos clínicos del ácido hialurónico

Elácido hialurónico (HA) también se conoce como ácido vítreo. Fue aislado por primera vez en 1934 por Meyer y Palmer del humorvítreo del ojo bovino [1]. El ácido hialurónico también se encuentra en una amplia gama de tejidos del cuerpo humano, incluyendo el humor vítreo del ojo humano, el cordón umbilical y la piel (tabla 1), y es un componente de la matriz extracelular [2]. El ácido hialurónico, químicamente conocido como (1,4)-O- − -Dglucuroni- (1,3)-2-acetamido-2-deoxy- − -Dglucosa, es un glicano de cadena recta de alto peso molecular, un polímero formado por alternalternde n-acetilglucosamina (GlcNAc) y glucuroni(GlcA) unidades de disacárido [3], con un amplio rango de pesos moleculares, y una fórmula (C14H20NO11Na). C14H20NO11Na)n, el peso molecular de la unidad de disacárido es 401.3 (figura 1).

Debido a la Unión de hidrógeno entre el L-monosaccharides de cadena recta,Las moléculas de ácido hialurónico son columnas heliheliespacialmente rígidasCon un radio de 200 nm. El ácido hialurónico es fuertemente hidrófilo, y en solución acuosa, el ácido hialurónico es aproximadamente 1.000 veces más hidrófilo que su propio peso. Además de la hidrofilicidad, la solución de ácido hialurónico tiene propiedades hidrodinámicas únicas, y su solución acuosa es un fluido no newtoni, por lo tanto, tiene buena viscoelasy deformación [4]. Actualmente, el ácido hialurónico es ampliamente utilizado en biomateriales, agentes antidroga, estética y prevención de adherencias tras cirugía abdominal [5].

1 aplicaciones de ácido hialurónico

1.1 enfermedades oftalmol

Como un mucopolisacárido ácido,El ácido hialurónico está ampliamente distribuidoEn la matriz intercelular de diversos tejidos del cuerpo humano, y tiene importantes funciones fisiológicas como mantener la estabilidad de la presión osmótica celular, y permitir la adhesión de las células adyacentes [6]. Además, el ácido hialurónico puede regular la adhesión celular y la motilidad, regular la diferenciación celular y la proliferación, y mantener las propiedades biomecánicas normales de los tejidos [7]. El ácido hialurónico es ampliamente utilizado en cirugía oftálmica, principalmente debido a sus propiedades visco, pseudoplásticas, elásticas, adhey de recubrimiento, que lo convierten en un recubrimiento viscoelástico, desprendimiento intratisular, obstrucción visco, hemostasis visco, amortiguviscoelástico y fijación elástica [8].

La enfermedad del ojo seco es un síndrome oftálmico común, que es causado principalmente por la disfunción de las células de la glándula ocular, incluyendo varios tipos de conjuntivitis. El ácido hialurónico es rico en grupos hidrofílicos, que pueden unirse a moléculas de agua y actuar como un agente hidrofílico y lubric, y por lo tanto puede aliviar los síntomas del ojo seco hasta cierto punto. Según el "consenso de expertos sobre diagnóstico clínico y tratamiento del ojo seco (2013)" [9], "el objetivo del tratamiento del ojo seco es aliviar los síntomas oculares en pacientes con ojo seco leve y proteger la función visual en pacientes con ojo seco grave". Las gotas de hialuronato de sodio puede lavar y diluir mediadores inflamen la superficie ocular, reducir la osmolaridad del lagri, promover la curación del epitelide la superficie ocular, y promover la secreción y depósito de fibronectina en la superficie ocular, que juega un papel importante en la curación de la lesión epitelide la superficie ocular. En un estudio de 106 pacientes con enfermedad de ojo seco, Yu Huiling [10] lo encontróGotas de hialuronato de sodio al 0,3%Solo fue eficaz en el 81,8% de los casos de enfermedad del ojo seco, mientras que la combinación de gotas oftálmicas de hialuronato de sodio y gotas oftálmicas de pranoprofeno fue eficaz en el 92,3% de los casos.

1.2 cosmetología médica

El ácido hialurónico se utiliza a menudo como un ingrediente hidratanteEn cosmética, incluyendo cremas hidratantes y bloqueantes de agua de ácido hialurónico y máscaras hidratantes e hidratantes. El 50% del ácido hialurónico existe en el cuerpo humano. El 50% del ácido hialurónico en el cuerpo humano existe en la dermis de la piel, proporcionando la estructura espacial para la distribución de las fibras de colágeno y elastina. Juntos forman el andamio de la piel, manteniendo la estabilidad del tejido cutáneo y preservando su elasticidad. Si uno de ellos está ausente, se puede acelerar el envejecimiento de la piel y la formación de arrugas [11].

Ácido hialurónico, como uno de sus componentesDel tejido conectivo humano y líquido sinovial, es uno de los rellendérmicos más utilizados en el mundo debido a su alta biocompatibilidad y se utiliza comúnmente en el tratamiento de arrugas perioculares, crow' pies, y líneas de la cabeza [12-14]. Xue Zihan etAl.inyec0,2 ml de ácido hialurónico en los ligamentos faciales de 23 pacientes con laxfacial de leve a moderada, senpresentar enrojecimiento, hinchazón, dolor, hematoo reacciones alérgicas en los 23 pacientes y senpresentar reacciones adversas como nódulos duros, desplazamiento del relleno, embovascular o necrosis cutánea. Después de la inyección, todos mostraron diferentes grados de mejoría en la laxitud de los ángulos oculares y del área subcigomática, así como aumento de las líneas de la frente, elevación de los ángulos de la boca, mejor definición del margen mandibular y textura facial más firme.

El seguimiento mostró que los efectos de las inyecciones duraron alrededor de 3 a 6 meses, y se requide reinyecciones después de medio año para mantener los efectos [15]. El ácido hialurónico regula la síntesis de colágeno, reduce la producción de mediadores inflamatorios, inhila la exudación capilar y la deposición de fibrinógeno, e inhilos fibroblade la síntesis de fibras de colágeno, inhibiendo así la formación de cicatrices quirúr. 16-18 Patel usó una inyección senaguja de ácido hialurónico cruzado en dos pacientes con cicatrices de acné, y luego repielAdministración de ácido hialurónicoUna vez en un intervalo de 4 semanas, que fue eficaz en la reducción del grado de cicatrisenningún efecto adverso en los pacientes. Puede reducir efectivamente el grado de cicatrisenefectos adversos [19].

1.3 osteoartropatía

Ácido hialurónicoEs un componente importante del líquido sinovial y actúa como lubricpara proteger los extremos de los huesos [20]. Cuando se sintetizinicialmente, el ácido hialurónico consiste principalmente de polímeros de ácido hialurónico de alto peso molecular entre 2×105 y 2×106 Da [21]. En la osteoartritis y la artritis reumatoide, el peso molecular del ácido hialurónico disminuye y la viscodel líquido sinovial disminuye, lo que resulta en una disminución de la viscoelasdel ácido hialurónico, lo que lleva a un aumento en el desgaste de las superficies articulares [20]. La inyección intraarticular de ácido hialurónico de alto peso molecular puede aliviar eficazmente el dolor de los pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide y desempeñar un cierto papel terapéutico [22]. Además de su efecto lubric, el ácido hialurónico puede reducir la fagocitosis de macrófagos y mejorar la respuesta inflamatoria [23].

Yuan Shuyan etAl.inyectaron 2,5 ml deHialuronato de sodioEn la cavidad articular de 35 pacientes con osteoartritis de rodilla y encontró que los pacients' El dolor disminuyó y el nivel de IL-6β en el líquido sinovial de las articulaciones disminuyó después de la administración de hialuronato sódico Seung descubrió que los andamide de gel de ácido hialurónico reticuleran fáciles de mezclar con células madre de la pulpa dental humana y péptidos miméticos, y la mezcla era fácil de inyec. Después de la inyección en ratones, el ácido hialurónico reticulformó rápidamente un andamio de hidrogel en el lugar de la inyección y permaneció de forma segura y sin irritación durante más de 8 semanas. Las células madre de la pulpa Dental pueden sobrevivir durante al menos 8 semanas en el hidrogel, y el péptido mimético puede inducir la diferenciación de las células madre de la pulpa Dental a osteobla, y los soportes de gel de ácido hialurónico reticulpueden ser utilizados como biomateriales para la ingeniería de tejido óseo [25].

1.4 prevención de adherencias postoper.

El ácido hialurónico se utiliza para prevenir adherencias postoper, lo cual puede reducir efectivamente la incidencia y severidad de adherencias [26]. El mecanismo del ácido hialurónico en la prevención de adherencias postoperes el siguiente: (1) el gel de ácido hialurónico tiene una estructura de malla de fibra polimérica, recubieren la superficie del tejido, que puede desempeñar el papel de barrera, y formar una barrera protectora de corta duración durante la reparación peritoneal; (2) inhibir la hemorragia y supuración postoperatorias, reducir el número de coágulos de sangre que pueden formar la estructura de las adherencias permanentes, y evitar los depósitos de fibrina en la superficie de contacto del tejido; (3) el ácido hialurónico inhila la migración y fagocitosis de granulgranulneutrófilos, y reduce la inflamación y los procesos inflamatorios. (III) el ácido hialurónico inhila la migración y fagocitosis de leuconeutrófilos y reduce la inflamación [27]; IV)El ácido hialurónico interactúaCon alta afinde proteínas del receptor del ácido hialurónico en la superficie de la membrana de las células mesenquimales del estroma y fibroblay mejora la migración y la capacidad de quimiotaxis de estas células, lo que favorece el proceso de reparación in vivo; Los geles de ácido hialurónico (v) están recubiertos en la superficie de la membrana plasmática traumatizada, y no se degradan ni metabolizan durante un determinado período de tiempo, de forma que la reparación temprana de la herida puede llevarse a cabo de manera sostenida y eficaz hasta que se forme una herida continua en la superficie de contacto. El gel de ácido hialurónico ⑤ cubre la superficie de la membrana plasmática de la herida, y no se degrada ni metaboliza durante un cierto período de tiempo, por lo que la reparación temprana del tejido puede llevarse a cabo de forma continua y eficaz, hasta que se forma una capa celular mesotelicontinua en la superficie de la herida para completar la reparación del tejido.

Cai Tongkai et al.[28] usaron un modelo de lesión bilateral del ciego de rata y la pared abdominal para determinar el grado de adhesión abdominal por la adhesión de la Nair clasificación de grado 5, y encontraron que 30 d después de la cirugía, la adhesión abdominal de ratas SD en el grupo gel de hialuronato de sodio fue significativamente más baja que la del grupo modelo, y las relaciones de carga limitante y rigidez de laGel de hialuronato de sodioNo fueron estadísticamente diferentes del grupo de shamacated y el grupo modelo. El gel de hialuronato de sodio medicinal puede reducir eficazmente el grado de adhesión y no afecta a la recuperación del trauma. Zhang et al. estudiaron la eficacia del hialuronato de sodio medicinal y la celulregeneroxidada en la prevención de adherencias peritoneen ratas usando un modelo de dos lesiones uterinas, y encontraron que tanto el hialuronato de sodio medicinal como la celulregeneroxidada eran eficaces en la disminución del grado de daño por adhesión [27]. Las membranas sólidas son difíciles de fijar con precisión en el sitio del trauma y necesitan ser removidas quirúrgicamente después de la cicatridel tejido [29]. La forma líquida del ácido hialurónico no sólo es fácil de manejar y cubrir el sitio de la herida, sino que también permanece en el cuerpo durante un período de tiempo consistente con el ciclo de cicatride la herida.

1,5 portadores de drogas

En los últimos años,Ácido hialurónicoSe ha utilizado como transportador de fármacos, reaccioncon otros fármacos para formar compuestos que ejercen efectos de liberación lenta y dirigidos para que el fármaco unido se pueda liberar de una manera programada o dirigida [30-32]. Como nanomaterial, el ácido hialurónico se puede utilizar para formar formuldirigidas con fármacos antineoplásicos para el tratamiento de tumores pélvicos. Lee encontró que las nanopartículas de ácido hialurónico fueron endocitosadas fácilmente por las células de cáncer de colon HCT116 de pacientes con receptores positivos para CD44[33], y los nanocomplejos formados por conjugde ácido hialurónico y paclitaxel mostraron una mayor citotoxicidad contra las células HCT116 en vitro.34 Bajaj usó ácido hialurónico con paclitaxel para formar nanocomplejos con el mismo fármaco. Bajaj extendió el tiempo de retención de paclitaxel en ratones desnudos encapsulando paclitaxel en ácido hialurónico coloide y efectivamente redujo el crecimiento y la metástasis de SKOV-3 Tumor tumoren el cáncer de ovarihumano [35].

Xiao et al. utilizaron un transportador lipídico conÁcido hialurónico - estructura de octadecilaminaPara cargar paclitaxel, y la tasa de carga se incrementó a 72%. En ratones desnudos, la distribución de los portadores del ácido hialurónico -octadecilamina cargados con paclitaxel disminuyó en el hígado y el bazo y aumentó en los tejidos tumorales.36 Choi encapsulado irinotecan en nanopartículas de ácido hialurónico, que fue eficaz en la inhibidel crecimiento de CT29 tumores de carcinoma de colon humano en ratones desnudos y la reducción de los efectos adversos de irinotecan. La metástasis del Tumor tumorCT26 de cáncer de colon humano pudo ser observada mediante tecnología de fluoresc[37].Zhang et al. usaron ciprofloxacino y vancomicina junto con ácido hialurónico para preparar partículas de liberación retarde de antibióticos, que podrían inhibieficazmente Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Bacillus subtilis en una semana [38].

Otros 2 estudios

2.1 efecto sobre las bacterias

Ácido hialurónico en el cuerpo humanoSe descompone principalmente por enzimas hialuronanolíticas (Hyals), de las cuales las enzimas más importantes son Hyal-1 y Hyal-2. Hyal-2 degrada el ácido hialurónico en ácido hialurónico de bajo peso molecular, y Hyal-1 degrada el ácido hialurónico en oligómeros de bajo peso molecular. El ácido hialurónico de alto peso molecular se degrada lentamente exponiendo solo los enlaces − 1 y 4. Cuando el peso molecular del ácido hialurónico es inferior a 300.000 moléculas, la capacidad de agregación del ácido hialurónico disminuye y la tasa de degradación aumenta exponencialmente [39]. Se notificó [40] que el ácido hialurónico se puede degradar a polisacáridos, que pueden proporcionar nutrientes para estafilococos y estreptococos.

Zhang et al[41] mostraron que varios factores de virulcomo la proteína M1, la proteína de superficie similar al colágeno y la enzima glucolítica gliceraldehí3-fosfato deshidrogenasa de Streptococcus pyogenes estaban regulados en un medio rico en ácido hialurónico. Sin embargo, se notificó [42-43] queÁcido hialurónicoPuede inhibir el crecimiento de bacterias como la SA,con un efecto inhibitmáximo alcanzado a una concentración de 1 mg/ml, pero sin efecto bactericida. Altas concentraciones de ácido hialurónico de alto peso molecular inhiel el crecimiento de SA y Escherichia coli in vitro y no afecta la eficacia de los antibióticos in vitro e in vivo [28]. Jae utilizó la ligadura de ciego de ratón y el método de punción para construir un modelo de abscesabdominal de ratón, y la inyección de ácido hialurónico de alto peso molecular (20 mg/kg) en la cavidad abdominal podría reducir efectivamente la carga bacteriana en la cavidad abdominal, disminuir el nivel de factores inflamatorios, y mejorar la tasa de supervivencia de ratones [44].

2.2 efectos tumorales

endendendÁcido hialurónico de bajo peso molecularPuede promover la angiogénesis, aumentar el suministro sanguíneo de células tumour y promover el crecimiento de células tumour [45-47]; Además, el ácido hialurónico endógeno de bajo peso molecular también puede promover la secreción de CD44 en la superficie de las células tumorales, promoviendo así la metástasis de las células tumorales [48]. La inhibición de la hialuronan sintasa 3 (hialuronan S3) reduce la producción de hialuronan de bajo peso molecular, lo que puede reducir la angiogénesis del tumor de próstata entre 70% y 80% y reducir el crecimiento tumoral [49]. La sobreexpresión de la hialuronansinthase 2 (hyaluronan S2) aumenta la síntesis de hialuronan de alto peso molecular y aumenta la concentración de hialuronan de alto peso molecular en los tejidos, lo que a su vez inhiel crecimiento de las células tumour [50]. También se ha informado que el ácido hialurónico endógeno puede promover la proliferación y diseminación de células tumorales [51-53]. El ácido hialurónico exógeno tiene diferentes aplicaciones en función de su peso molecular [32,54] (tabla 2) cuando el ácido hialurónico exógeno de alto peso molecular entra en el cuerpo humano, promoverá la alta expresión de hialurónico S2, acelerla síntesis de ácido hialurónico de alto peso molecular endógeno, aumentará la concentración de ácido hialurónico de alto peso molecular en el cuerpo e inhiel crecimiento y proliferación tumoral [55].

Aikaterini usó exógenoÁcido hialurónico de alto peso molecularAl inhibir significativamente la migración de las células HT1080, yal hidrolizarse por lisozmia hialuronato, la motilidad de las células HT1080 se incrementó significativamente [56]. El gel de hialuronato de sodio de alto peso molecular fue capaz de inhibir la metáde células de cáncer de colon [57]. Además de combinarse con fármacos antitumorales, el ácido hialurónico oligomérico exsolo puede unirse al receptor CD44 y mejorar la apoptosis de las células tumorales [58], y unirse al receptor de motilidad mediado por el ácido hialurónico y reducir la metástasis de las células tumorales [59].

3 conclusión

La estructura yFunción del ácido hialurónicoHan llevado a su uso en biomateriales, fármacos antiadherentes, cirugía estética, prevención de adherencias tras cirugía abdominal, etc. Sin embargo, con la aparición de dudas sobre el potencial del ácido hialurónico para promover el crecimiento y la metástasis de células tumorales, así como el crecimiento de bacterias, el uso del ácido hialurónico en el entorno clínico se ha convertido en un asunto de gran cautela.

En este trabajo se revisa la aplicación clínica del ácido hialurónico y el mecanismo del ácido hialurónico en tumores y bacterias, lo cual es de gran importancia para el uso seguro del ácido hialurónico en la clínica, especialmente para la prevención de la adhesión en pacientes con tumores abdominy pélvicos, pero el mecanismo del ácido hialurónico aún necesita ser investigado más a fondo.

referencia

[1]MEYER K, PALMER JW. el polisacárido del humor vítreo [J]. JBiolChem,1934,107(3):629-634.

[2]KOGAN G, SOLTESL, STERN R, Et al. Ácido hialurónico: un biopolímero natural con una amplia gama de aplicaciones biomédicas e industriales [J]. Biotechnol Lett,2007,29(1):17-25.

[3]EVANKO S P, TAMMI MYo,TAMMI R H,et al. Hyaluronan-  Matriz pericelular dependiente [J]. El consumo de drogas por vía parenteral 59(13):1351-1365.

[4]LAURENT T C, FRASER (FRASER) J R. Hyaluronan[J]. FASEB J,1992,6(7):2397-2404.

[5] Huang Xiaozhong, Guan Guoqiang. Progresos de la investigación sobre las funciones fisiológicas del ácido hialurónico y sus aplicaciones [J]. Animal farming bandry yFeed Science, 2015, 36 (1): 21-25.

[6] Tao Guoshu. Farmacoepidemiología y vigilancia de reacciones adversas a medicamentos [J]. Chinese Journal deGeriatrics, 2005 (12): 927-928.

[7] GIRISH K S,KEMPARAJU K. The Magic glue hyaluronan yITS Eraser hyaluronidase: a biological overview [J]. Life Sci, 2007, 80(21): 1921-1943.

[8] Chen Chao, Sun Hong, He Peihong, et al. Diferencias de seguridad entre diferentes variedades de fluoroquinolonas [J]. Journal deAdverse Drug Reactions, 2004, 6 (5): 289-293.

[9] cornedisease Group deOphthalmology Branch deChinese Medical Association. Consenso de expertos sobre diagnóstico clínico y tratamiento del ojo seco (2013) [J]. Chinese Journal of Ophthalmology, 2013, 49 (1): 73-75.

[10] Yu Huiling. Observación clínica sobre el tratamiento del síndrome de ojo seco con hialuronato de sodio al 0,3% y pranoprofeno [J]. Electronic Journal of Clinical Medicine, 2019, 6 (60): 71.

[11] Zhong Yuankui, Liang Fang. Análisis del efecto cosméde la cirugía micro-plástica que remodeel contorno maxilofacial femenino mediante la inyección de punto fijo de toxina botulínica A en el músculo masetero combinada con ácido hialurónico inyección de aumento de mentón [J]. Mujeres chinas y extranjeras 's Health Research, 2020 (13): 112-113.

[12]SCHWARTZ S R, HAMMON K A, GAFNER A, et al. El nuevo extracto hidrohidrodel cartílago esternal de pollo mejora la EPI - dermis facial y Tejido conectivo en mujeres adultas sanas: a Ensayo clínico domizado, doble ciego controlado con placebo [J]. Altern Ther Health Med,2019,25(5):12-29.

[13]ESPINOZA L, VINSHTOK Y, MCCREESH J, et al. cinética  Administración asistida por energía de ácido hialurónico para la remodelación de la piel  En la cara media e inferior [J]. JCosmet Dermatol,2020,19(9): 2277-2281.

[14]SCHAUSS A, SCHWARTZ S, HAMMON K, et al. Los efectos del envejecimiento de la piel asociados con el uso de Doble ciego, Controlado con placebo Clínica clínica trial (P06- 122-19)[J]. Curr Dev Nutr, 2019, 3(Supplement_ 1): DOI: 10.1093/ CDN /nzz031.p06-122-19.

[15] Xue Zihan, Lu Di, Li Guizhen, et al. Rellenar la raíz de los ligamentos facicon ácido hialurónico para mejorar el envejecimiento facial de leve a moderado [J]. Chinese Journal of Aesthetic Medicine, 2019, 28(3): 1-4.

[16]AMIRLAK B, MAHEDIA M, Evaluación clínica de la eficacia y seguridad De hyaluronan esponja con Vitamina vitamina vitamina C versus placebo para la reducción de la cicatriz [J]. Plast Reconstr Surg Glob Open,2016,4(7):e792.

[17]GUTOWSKI K A. hialuronicÁcido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácidofill: Science yClinical uses [J]. Clin Plast Surg,2016,43(3):489-496.

[18]XIAO S, WAN Y, ZOU F,et al. Prevención intrauterina Un estudio prospectivo, aleatorizado, controlada Clínica clínica Estudio [J]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2015,50(1):32-36.

[19]PATEL Tratamiento eficaz de las cicatrices del acné utilizando  Inyección neumática de ácido hialurónico [J]. J las drogas Dermatol, 2015,14(1):74-76.

[20]CAI Z X, ZHANG H B, WEI Y, et al. Hyaluron -  Hidrogeles de fluido a base de an para modular las propiedades viscoelásticas de Osteoosteoosteoartritis. sinosinosinovial Fluidos [J]. Biomater Sci,2019,7(8): 3143-3157.

[21]ITANO N, SAWAI T, YOSHIDA M, et al. Tres isoformas de las sintasas hialurónicas de los mamíferos tienen propiedades enzimdistintas [J]. J Biol Chem,1999,274(35):25085-25092.

[22]HERMANS J, BIERMA-ZEINSTRA S M A, BOS P K, et al.  La eficacia de ácido hialurónico de alto peso molecular para  Osteoartritis de rodilla en pacientes en edad laboral: un estudio aleatorizado  Ensayo controlado [J]. BMC musculesqueleto Disord,2019,20(1): 196.

[23]IALENTI A, DI ROSA M. el ácido hialurónico modula la inflamación aguda y crónica [J]. Agentes Actions,1994,43(1-2):44 — 47.

[24] Yuan Shuyan, Fu Qingpeng, Deng Xiaoqiang. Eficacia del hialuronato de sodio en el tratamiento de la osteoartritis de rodilla [J]. The Great Doctor, 2019, 4(2): 108-109.

[25]PARK S H, PARK J Y, JI Y B, et al. Un hidrogel de ácido hialurónico ligado a un cliccross inyectable modificado con un péptido BMP-2 mimet- IC como un andamide de ingeniería de tejido óseo [J]. Acta Bioma- ter,2020,117:108-120.

[26]YANG J, ZHAO R, FENG Q, Et al. Desarrollo de un portador  Sistema que contiene ácido hialurónico y protamina para siRNA de-  libre in  el Tratamiento tratamiento of  Melanoma [J]. invertir Nuevo nuevo Drogas, 2021,39(1):66-76.

[27]ZHANG Y, LIU Q, YANG N, et al. Ácido hialurónico y Oxid -  ized regenerated Celulosa celulosa prevenir Adhesión a la adhesión La reforma después  Adhersiólien modelos de rata [J]. Drug Des Devel Ther,2016,10: 3501-3507.

[28] Cai T, Han H, Cao Y, et al. Efecto antiadherdel gel de hialuronato de sodio medicinal y su influencia en la cicatride heridas y la acción antibió[J]. Servicio e investigación farmacéutica, 2020, 20(2): 92-97.

[29]LEE J W, PARK J Y, PARK S H, et al. interrelación Matriz acelular/poli (caprolactonco-lactico-co - glicoli) nanofibra como barrera antiadhe[J]. Acta Bioma- ter,2018,74:192-206.

[30]PA − CAL − U V, TERTIS M, PALL E, et al. Albu - min gel de suero bovino/complejo polielectrolito de ácido hialurónico y microportadores a base de quitosano para Sorafenib target delivery[J]. J Appl Polym Sci,2020,137(34):49002.

[31]MANSOORI B, MOHAMMADI A, ABEDI-GABALLU F, Et al. hialurónica Nanopartículas liposómicas decoradas con ácido para tar- geted entrega 5-fluorouracilo into HT-29 El cáncer colorrectal (colorrectal) Células cancerosas [J]. J Cell Physiol,2020,235(10):6817-6830.

[32] Yang Guilan, Guo Xueping, Luan Yihong. Aplicación de hialuronato de sodio con diferentes masas moleculares relativas [J]. Food yDrugs, 2005, 7 (12): 1-3.

[33]LEE H, MOK H, LEE S, et al. Target-specific intracellular De siRNA utilizando nanogels degradables de ácido hialurónico [J]. J Control Release,2007,119(2):245-252.

[34]LEE H, LEE K, PARK T G. ácido hialurónico — paclitaxel conjug — ate   Micelas:   Síntesis,    Caracterización,   y   Actividad antitumoral [J]. Bioconjugate Chem,2008,19(6):1319-1325.

[35]BAJAJ G, KIM M R, MOHAMMED S I, et al. Hidrogel a base de ácido hialurónico para la administración regional de paclitaxel a Tumores intraperi- toneales [J]. J Control Release,2012,158(3):386-392.

[36]LIU X, LIU H, WANG S L, et al. Derivado del ácido hialurónico — transportador lipídico nanoestructurado modificado para el tratamiento del cáncer [J]. J Zhejiang Univ Sci B,2020,21(7):571-580.

[37]CHOI K Y, Los demás Et al. Theranostic Nano - partículas basadas en ácido hialurónico pegilado para el diagnóstico, tratamiento y control del cáncer de colon [J]. Biomateriales,2012, 33(26):6186-6193.

[38]ZHANG Z, sol S  S,  BLAKE D  A,  et  al.  antimicrobianos  Actividad y biocompatibilidad del ácido hialurónico de liberación lenta -  Antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos antibióticos conjugados Partículas [J]. En el J  Pharm,2020,576: 119024.

[39]STERN R, JEDRZEJAS M J. Hyaluronidases: their genomics,  Estructuras, y mecanismos of  Acción [J]. Materias químicas Rev,2006, 106(3):818 — 839.

[40]COSTAGLIOLA C,DEL PRETE A, WINKLER N R, et al. La capacidad de las bacterias de usar na-hialuronato como nutriente [J]. Acta Ophthalmol Scand,1996,74(6):566-568.

[41]ZHANG M, MCDONALD F M, STURROCK S S, et al. grupo  A proteínas patógenas asociadas A células de Streptococcus según lo revelado  Por crecimiento en medios enriquecidos con ácido hialurónico [J]. Proteómica, 2007,7(9):1379-1390.

[42]PIRNAZAR P, WOLINSKY L, NACHNANI S, et al. Bacterio-  Efectos estáticos del ácido hialurónico [J]. J Periodontol,1999,70(4): 370-374.

[43]CARLSON G A, DRAGOO J L, SAMIMI B, et al. Propiedades bacteriostáticas de las biomatrices frente a patógenos ortopédicos comunes [J]. Biochem Biophys Res Commun,2004,321(2):472- 478.

[44]LEE J H, LIU AR, PARK J H, et al. Efectos terapéuticos de hya-  luronic  acid  in  Peritonitis inducida Sepsis in  Ratones [J]. Shock, 2020,54(4):488-497.

[45]THEOCHARIS A  D, vyvy D  H,    PAPAGEORGAKO- POULOU N, et al. Alteración del contenido composición y estructura alterada de glucosaminoglicanos y proteoglicanos en el carcinoma gástrico [J]. Int J Biochem Cell Biol,2003,35(3):376-390.

[46] García I,  VIZOSO F,  Suárez C,  et  al.  relación of   Ácido hialurónico tumoral y contenido de catepsina D con histolo-  Tipo alógico del carcinoma gástrico [J]. 2000, 2000, 15(3):215-218.

[47]LLANEZA A, VIZOSO F, Rodríguez J C, et al. Ácido hialurónico como marcador pronóstico en cáncer colorrectal resecable [J]. Br J Surg,2000,87(12):1690-1696.

[48]SUGAHARA K N, MURAI T, NISHINAKAMURA H, et al. Oligosacáride hialuronano induce CD44  escisión and   Pro - promover la migración celular en las células tumorales que expresan cd44 [J]. J Biol Chem,2003,278(34):32259-32265.

[49]SIMPSON M A, WILSON C M, MCCARTHY J B. inhibición de la próstata tumor   célula hyaluronan   Síntesis síntesis síntesis Efectos nocivos   sustancias crecimiento  and  vascularización in  Ratones inmunocomprometidos [J]. Am J Pathol,2002,161(3):849-857.

[50]ITANO N, SAWAI T, ATSUMI F, et al. Expresión selectiva y características funcionales de tres sintasa hialuronana de mamíferos in   oncogénica maligno Transformación [J]. J  Biol Chem,2004,279(18):18679-18687.

[51]TOOLE B P. Hyaluronan in morphogenesis[J]. Semin Cell Dev Biol,2001,12(2):79-87. [52]BHARADWAJ A G, RECTOR K, SIMPSON M A. Inducible  La producción de hialurronan revela efectos diferenciales en la próstata  mor  célula crecimiento and  tumor  Angiogé[J]. J  Biol  Chem, 2007,282(28):20561-20572.

[53]TAMMI R H, KULTTI A, KOSMA V M, et al. Hyaluronan in  Human tumor: pathobiological and prognosis messages from (en inglés)  Asociado con células e hialuronest[J]. Cáncer de Semin Biol, 2008,18(4):288-295.

[54] Huang Yueshan, Pan Yiming, Xue Jing. Investigación sobre la función y aplicación del ácido hialurónico con diferentes pesos moleculares relativos [J]. Diálisis y órganos artificiales, 2010, 21 (4): 22-25.

[55] Guo QY, Ye RY, Huang WS, et al. Efecto del ácido hialurónico de diferentes pesos moleculares sobre la expresión del ARNm de la sintasa del ácido hialurónico en células mesoteliperitonehumanas. Chinese Journal of Integrative Chinese and Western Medicine Nephrology, 2002, 3(6): 320-322, 331.

[56]BERDIAKI A, NIKITOVIC D, TSATSAKIS A, et al. bFGF in-duces changes En hyaluronan sintasa Y hialuronidasa isoforma Expresión expresión and  modulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodulmodul el migración capacidad of  Células de fibrosarcoma [J]. Biochim Biophys Acta,2009,1790(10): 1258-1265.

[57] Cai T, Yang W, Cao Y, et al. Estudio Experimental sobre el efecto del gel médico de hialuronato de sodio en el crecimiento tumoral y la metástasis [J]. Journal of Pharmacy Practice, 2020, 38(2): 129-134.

[58]GHATAK S, MISRA S, TOOLE B P. Hyaluronan oligosacáridos inhibir Independiente de anclaje crecimiento El tumor Células células Mediante la supresión el fosfoinositide 3-quinasa /Akt célula Vía de supervivencia [J]. J Biol Chem,2002,277(41):38013-38020.

[59]HALL C L, LANGE LA, PROBER D A, et al. pp60(c-src) es necesario para la locomoción celular regulada por el hyaluronanrecept- o RHAMM[J]. Oncogene,1996,13(10):2213-2224.