Estudio sobre el extracto de Ginseng ginsenósido para la osteoartritis

La osteoartritis (OA) es una enfermedad degenercausada por muchos factores, como el envejecimiento, la obesidad, la genética, la tensión, trauma, anomalías articulares congénitas, y deformidades articulares. Se caracteriza por daño degeneral cartílago articular e hiperplasia reactiva de los bordes articulares y hueso subcondral. Las manifestaciones clínicas incluyen dolor articular de desarrollo lento, sensibilidad, rigidez, hinchazón articular, movimiento limitado y deforarticular [1]. En la actualidad, los tratamientos convencionales para la OA incluyen principalmente antiinflamatorios no esteroides, glucocorticoides y fisioterapia. Los pacientes con condiciones graves a menudo requieren reemplazo articular [2]. Por lo tanto, encontrar un fármaco con pocos efectos secundarios y buena eficacia se ha convertido en una cuestión urgente en el tratamiento de la osteoartritis. Con la profundización de la investigación sobre la medicina tradicional China, se ha encontrado que el ginseng tiene buenas perspectivas para prevenir y tratar el daño y la degeneración del cartílago articular, y para participar en la reparación de defectos del cartílago articular por células de cartílago cultivadas envitro[3], proporcionando una nueva forma de pensar para el tratamiento de la OA.

El Ginseng (Panax Ginseng C. A. Mey.) es la raíz seca y rizoma de una hierba perenne de la familia Araliaceae. Es una preciosa hierba medicinal tradicional que se ha utilizado en China durante muchos años [4]. Como uno de los "tres tesoros del noreste de China", el ginseng tiene efectos farmacológicos tales como anti-inflamatorio, anti-oxidante, antidepresi, anti-Alzheimer's, anti-aterosclerosis y anti-OA, y tiene una larga historia de uso y un valor medicinal extremadamente alto [5]. Los ginsenósidos, los principales ingredientes activos farmacológicos del ginseng, juegan un papel clave en el tratamiento de la enfermedad. Estudios han demostrado que los ginsenósidos pueden mejorar el dolor articular y reparar el cartílago dañado mediante la inhibide factores inflamatorios, la reducción de la Apoptosis apoptosisde los condrocitos y el daño a la matriz, y la promoción de la reparación de los condrocitos, ejerciendo así un efecto terapéutico sobre la OA [6]. Aunque la actividad farmacológica del ginseng se ha estudiado bien, hay muchos tipos de ginsenósidos. Aún no se entiende completamente qué ginsenósidos pueden tener un efecto terapéutico sobre la OA, si la aplicación combinada de monómeros ginsenósidos es efectiva, y los mecanismos terapéuticos específicos de acción, tales como las proteínas específicas dirigidas y /o macromoléculas. Este artículo revisa la investigación y el progreso de los ginsenósidos en el tratamiento de la osteoartritis en los últimos años, proporcionando una base para la aplicación clínica de los ginsenósidos en el tratamiento de la osteoartritis.

1 ginsenósidos y su clasificación

Los ginsenósidos (G), también conocidos como saponcomo esteroides, son componentes únicos del ginseng y generalmente se denotan por Rx. Actualmente, más de 150 ginsenósidos naturales pueden ser aislados de las raíces, tal, hojas, flores y frutos de la planta de ginseng. Estos ginsenósidos se pueden dividir en cuatro categorías de acuerdo a su tipo de esqueleto. Todos ellos tienen una estructura hidrofóbica tetracíclica común, pero la parte del azúcar es diferente. Diferentes moléculas de azúcar se unen a diferentes regiones de las cuatro cadenas principales para producir moléculas únicas de monómero ginsenósido (tabla 1), que determinan diferentes actividades farmacológicas [7-9].

De estos cuatro ginsenósidos, los ginsenóside tipo protopanaxadiol y los ginsenóside tipo protopanaxatriol representan más del 90% de los ginsenósidos totales en el ginseng y tienen una actividad más fuerte. Son los principales ingredientes activos de los ginsenósidos y son también el foco de la investigación actual. Entre estos, G Rb1, G Rg 1, G Rg3, G Rd, G Re, G Rh1 y G Rh2son los más frecuentemente estudiados [10]. Este estudio proporciona una introducción detallada al progreso de la investigación de los monómeros ginsenósicomo GRb1, GRg1, G Rg3 y G Ro, y monómeros en combinación y fórmulas de medicina tradicional China para el tratamiento de la OA.

2  Factores de riesgo de OA y métodos de tratamiento

2.1 factores que contribuyen al desarrollo de osteoartritis

Como una de las formas más comunes de artritis, la OA está influenciada por muchos factores, incluyendo factores individuales como la edad, el sexo y la obesidad. Estudios han encontrado que un tercio de las personas mayores de 65 años están afectadas por OA [11], y la incidencia en mujeres aumenta significativamente después de los 50 [12], principalmente debido a la disminución de estrógeno después de la menopau, lo que conduce a una mayor ruptura del cartílago articular en las mujeres [13]. Además, las lesiones deportivas pueden conducir a anormalidades en la estructura articular, aumentando el riesgo de pérdida de cartílago y pueden conducir directamente al desarrollo de OA [14]. El estrés mecánico en las articulaciones aumenta la expresión de factores pro-inflamatorios en las células articulares, que también es parcialmente responsable del proceso catabólico del cartílago de la OA [15]. El desarrollo de la OA también está estrechamente relacionado con factores como el metabolismo [16,17], la genética y la inmunidad [18].

Tratamiento de la osteoartritis

Actualmente, existen varios métodos técnicos para tratar la osteoartritis. Además dela fisioterapia (incluyendo la terapia con ejercicios y la educación del paciente complementcon dispositivos ortopédi) [19], el alivio del dolor, el retraso en el avance dela enfermedad y la mejora dela función también se pueden lograr a través de medicamentos orales, inyecciones intraarticulares y cirugía en etapa final [20].

El tratamiento farmacológico estándar incluye fármacos para el control del dolor y la inflamación como antiinflamatorios no esteroide, analgésicos opioides y corticosteroides intraarticulares, así como el alivio sintode la artritis como sulfato de glucosamina oral, sulfato de condroitina, dexametasona, extractos de insaponiaceite de soja y aguacate, e inyecciones intraarticulares de ácido hialurónico [21]. Además, algunos estudios han demostrado que las hierbas medicinales chinas como Gan Cao Tang también tienen un cierto efecto en el tratamiento de la OA [22]. Senembargo, la terapia farmacológica tiene poco efecto en los casos graves y la cirugía es la única opción. El más común y más eficaz es el reemplazo articular [23]. Por supuesto, los métodos de la medicina tradicional China como la acupuntura [24], masaje [25], fisioterapia, yeso A base de hierbaschino, fumiherbal China, aplicación herbal China [26], plande herbal chino y la medicina herbal China dirigida también se pueden utilizar para frenar la progresión de la OA [27].

3 avances en la investigación sobre los efectos terapéuticos de los ginsenósidos en la OA

3.1 ginsenósido Rb1

Ginsenósido Rb1 (G Rb1) se deriva principalmente de Panax ginseng, un miembro del género Panax. El contenido en los taly hojas de ginseng es mucho menor que en las raíces, rizomas y pelos de las raíces. GRb1 es una saponde triterpeny es la más abundante de más de 40 ginsenósidos individuales. Que pueden ejercer efectos antiinflamatorios, antiapoptóticos y neuroprotectores al inhibir la expresión de citocinas inflam, la vía de señalización Notch y la vía de señalización NF-KB [9].

GRb1 puede ejercer un efecto protector sobre el cartílago articular al inhibir la expresión de citocinas inflamatorias. Cheng et al. [28] construyeron un modelo de OA de cartílago mediante la estimulación con interleucina (IL)-1 y luego administraron cierta cantidad de GRb1 para la detección del índice. Se encontró que el GRb1 podría inhibir la producción de factores inflamatorios tales como metaloproteinasas de matriz (MMP)-13, ciclooxigenas2 (COX-2), prostaglandina E2 (PGE2), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y óxido nítrico (NO), y reduce la degradación de colágeno II y proteoglicano (ACAN) inducida por IL-1 − en condrocitos articulares humanos, lo que indica que el mecanismo de acción de GRb1 puede ser similar al de los medicamentos antiinflamatorios NO esteroide, Que puede aliviar los síntomas de la OA mediante la inhibición de la expresión de COX-2 y PGE2.

Este efecto también se verificó en un modelo de rata AA. Ara-vinthan et al. [29] encontraron que el GRB1 puede inhibir las concentraciones de MMP13 y de ARNm de COX-2 e inhibide la expresión de interferón (interferon gamma, IFN-) monocito proteína quimiotrac- 1 (MCP-1)/ quimiokine ligand-2 (CCL-2), IL-1P y IL-6 de citocinas/quimiocinflam, con lo que previla la degradación del cartícary ayuda a que el GRB1 ejerza efectos antiinflamatorios en ratas con OA ováriindupor mia. Gao Zhi [30] estableció un modelo de osteoartritis cortando el ligamento cruzado anterior de la articulación de la rodilla derecha de ratas y las trató con base en diferentes dosis de GRb1. Los resultados mostraron que el GRb1 redujo significativamente el número de glóbulos blancos y linfocitos en la sangre de ratas modelo, y de manera dependiente de la concentración, redujo los niveles de TNF- - y IL-1 - en suero de rata, y también redujo la expresión de MMP-9, MMP-13 y AD-AMTS-5, mientras que aumentó la expresión de colágeno II y Aggrecan en tejido cartílago, Lo que indica que G Rb1 puede inhibir la degradación del cartílago al inhibilas respuestas inflamatorias y la síntesis de MMP en el tejido articular, y tiene un buen efecto terapéutico en la osteoartritis inducida por transección del ligamento cruzado anterior.

El G Rb 1 tiene múltiples mecanismos de acción en el tratamiento de la OAPosiblemente a través de la vía de señalización Notch y la vía de señalización NF-KB. Por ejemplo, Wang Wei [31] encontró que el GRb1 puede reducir la expresión inducida por IL-1β de colágeno tipo II y MMP-13 en las células, mientras que también reduce los niveles de expresión de Notch1 y JAG1 después de la inducción, lo que indica que el efecto protector de GRb1 en los condrocitos se puede lograr mediante la inhibición de la expresión de MMP-13 y la activación de la vía de señalización Notch. Además, Hossaenet al. [32] construyeron un modelo de conejo OA y encontraron que el GRb1 puede prevenir la apoptosis de los condrocitos, inhibide la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los condrocitos, regular las vías de señal P38 /MAPK y PI3K/AKT para prevenir la expresión de MMP y equilibrar la expresión de colágeno tipo II y proteoglicanos, y activar la transducción de señal NF-KB para ejercer un efecto protector sobre los condrocitos, por lo tanto se usa para tratar la OA.

3.2 ginsenósido Rg1

Ginsenósido Rg1 (G Rg1)Inicialmente se extrae de la raíz y el talde de la hierba medicinal China ginseng. Es un derivado del anillo de dammarano triterpencon treinta átomos de carbono y una estructura similar a la de los esteroides glucocorticoides. Puede ejercer un efecto antiinflamsimilar a los medicamentos glucocorticoides al unirse a los receptores glucocorticoides. Huang Yumin [33] construyó un modelo OA en ratas a través de la transección del ligamento cruzado anterior (ACLT) yla inyección de la cavidad articular MIA, y encontró que G Rg1 puede inhibir la activación de NF-KB al inhibila fosforilación de IB, reduciendo así la síntesis de células de cartílagos MMP-13 y PGE2 para ejercer un efecto condroprotector.

G Rg1 también puede inhibir la apoptosis de condrocitos y promover la proliferación de condrocitos, ejerciendo un efecto protector sobre los condrocitos, y por lo tanto tiene un valor potencial en el tratamiento de OA. Duan Chao et al. [3] usaron un método de modelado de 6 semanas de yeso tubular recto fijo para establecer con éxito un modelo en conejo de OA humana similar al que se observa en la clínica. Se observó el efecto del GRg1 sobre la apoptosis de condrocitos articulares de rodilla de conejo, y se encontró que el GRg1 a cierta dosis tiene un efecto protector positivo sobre el tejido cartilagin. Puede efectivamente inhibir la apoptosis excesiva de los condrocitos y evitar la destrucción progresiva del tejido del cartílago mediante la regulación de la relación de expresión de los factores clave de la apoptosis de los condrocitos Bax/Bcl-2 y la regulación de la expresión de la caspasa-3. Además, Huang et al. [34] encontraron que los condrocitos indupor IL-1 − tratados con grg1 también promueven la expresión de Bcl-2, inhila la actividad de Bax y reduce la liberación de CytC y la activación de caspas-3. También mejora la expresión timb-1 e inhila la síntesis de MMP-13, inhibiendo eficazmente la degradación de la matriz extracelular. También se encontró que estos efectos de G Rg1 fueron mediados en parte por una mayor señalización PI3K/AKT.

Además, GRg1 también puede inhibir la actividad de mediadores inflamy reducir el daño del cartílago articular. Cheng et al. [35] usaron un modelo in vitro de condrocitos humanos y un modelo in vivo de OA en rata para observar el efecto del GRg1. Se encontró que el GRg1 puede inhibir la il-1 inducida por condrocitos humanos MMP-13, COX-2 y PGE2 y la expresión de genes y proteínas, y prevenir la degradación Col2A1 y ACAN, ralla la degeneración del cartílago. Esto sugiere que el GRg1 tiene beneficios clínicos potenciales para el tratamiento de la osteoartritis.

3.3 ginsenósido Rg3

El ginsenósido Rg3 (ginsenósido Rg3, G Rg3) es un monómero glucósido triterpénico tetraetileno que se puede obtener por el metabolismo de Rb1, Rb2, Rb3, Rc y Rd. con grupos hidroxilo en las posiciones 3b, 12b, y 20 pro-S y un grupo 3-hidroxi convertido a un -d-glucopyranosil - --d-glucopyranosidammarano. Es un ginsenósido de tipo protopanaxatriol [36].

Un estudio in vitro investigó el efecto protector de G Rg3 en condrocitos de OA humanos. So et al. [37] estimularon condrocitos con IL-1β, que mostró un aumento de las concentraciones de MMP-1, MMP-3 y MMP-13 y una disminución de la expresión de COL2A1 y ACAN. En células tratadas con IL-1 − y GRg3 juntas, los niveles de MMP-1 y MMP-13 fueron más bajos que en células tratadas con IL-1 sola, y los niveles de expresión de COL2A1 y ACAN regresaron a los bajos valores observados cuando las células se cultivaron en presencia de IL-1 − sola. Además, el estudio encontró que la estimulación de IL-1β de los condrocitos por sí sola conduce a un aumento en las células positivas asociadas ala senescence-associated β-galactosidase (SA-β-Gal), mientras que el co-cultivo de IL-1β y GRg3 inhisignificativamente la expresión de este marcador de envejecimiento. Además, los condrocitos cultivados con GRg3 mostraron una proliferación y actividad de telomerasa significativamente mayores que las células de control. Los estudios anteriores muestran que GRg3 puede proteger las células de los efectos de la senescencia de las células del cartílago en la osteoartritis.

GRg3 también puede ejercer un efecto sobre OA mediante la regulación de sirt1 mediada por mecanismos anti-apoptóticos y antiinflam. Ma et al. [38] usaron el factor de necrosis tumoral (TNF)-α para estimular a los condrocitos humanos TC28a2 para inducir daño a los condrocitos, se encontró que GRg3 revirtía la supresión de la expresión de SIRT1 por TNF-α y también activla vía SIRT1/PGC-1a/SIRT3 para inhibila acetilindupor TNF-α de ciclofilina acetild (CypD). Esto condujo a una disfunción mitocondrial y una reducción en la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS), mejorando así la apoptosis indupor TNF. Además, se encontró que GRg3 revirtir la activación de SIRT1/PGC-1a/SIRT3, media la inhibide P38 MAPK, y por lo tanto disminuye la translocación de NF-KB en las células tratadas con TNF- -. En resumen, bajo la estimulación del TNF- -, el GRg3 puede reducir la producción de IL-8 y MMP-9 en los condrocitos a través de la vía de señalización SIRT1/PGC-1a/SIRT3/ P38 MAPK/NF-KB, logrando así el propósito de tratar la OA.

3.4 Ginsenoside Ro

El ginsenósido Ro (G Ro) es un tipo de ginsenósido con una estructura triterpena. Algunos estudios han demostrado que el G Ro ejerce un efecto antiinflamatorio al inhibidirectamente la vía de señalización TLR4, indicando que el G Ro puede ser utilizado como un compuesto terapéutico natural para enfermedades relacionadas con la inflamación [39].

Zhang et al. [40] informaron por primera vez que el G Ro puede inhibir la tasa de apoptosis de los condrocitos de rata indupor IL-1β y promover la expresión de proteínas de la apoptosis. También puede inhibir la expresión de factores inflamatorios tales como COX-2, MMP-3 y MMP-9 para ejercer un efecto antiinflamatorio. Además, se encontró que GRo inhila la activación de NF-KB fosfosp65 estimulada por IL-1β en los condrocitos, lo que indica que GRo inhila la apoptosis y la inflamación indupor IL-1β mediante la inhibide NF-KB.

3.5 otros monómeros ginsenósidos

Actualmente, hay relativamente pocos estudios sobre el tratamiento de la osteoosteoosteocon otros ginsenósidos. Sin embargo, los estudios han demostrado que los ginsenósidos, incluyendo Rb2, Rh, Rc, Rd y Rf, pueden inhibir la expresión de MMPs para ejercer efectos antiinflamatorios, y tienen el potencial de convertirse en un medicamento potencial para el tratamiento de OA. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para investigar las metas involucradas en el mecanismo de acción [41]. Lee et al. [42] encontraron que varios ginsenósidos, incluso los ginsenósidos Rd, Rf y F4, incluso varias saponinas, pueden inhibir la expresión de MMP-13 en condrocitos tratados con IL-1P en concentraciones no citotóxicas (1-50 M) los inhibidores más destacados son los ginsenósidos F4 y Rg3. Estudios posteriores han encontrado que la GF4 puede inhibir fuertemente la activación de la proteína quinasa activpor mitógeno P38, inhibiendo así la actividad de MMP-13 [43].

Además, los estudios han demostrado que GRb2 y GRg5 pueden inhibir la apoptosis y el daño de la matriz en condrocitos articulares de la rata OA, así como inhibiil-1 - y TNF- -, lo que retrasla la progresión o la gravedad de la artritis y prevenir el daño del cartílago articular [44,45]. Zhang et al. [45] prepararon un modelo de rata de osteoartritis mediante la transección del ligamento y la extirpación del menisco medial, y luego administraron diferentes dosis de GRg5 para observar el efecto. Se encontró que 15 mg Rg5 puede prevenir significativamente la degeneración del cartílago y prevenir el colapso sinovial en el modelo de rata OA. El tratamiento de ratas con GRg5 aumentó los niveles de expresión de Col2A1, ACAN y colágeno tipo II, y redujo los niveles de MMP-13, IL-1P, TNF-a, NO y iNOS, lo que demuestra que el GRg5 puede prevenir la degradación del cartílago, inhibir la inflamación sinovial en ratas con OA, e inducir la apoptosis de condrocitos, y por lo tanto puede ser utilizado en el tratamiento de la osteoartritis.

Los estudios han encontrado que el ginsenósido Rc puede promover la diferenciación osteoblay la mineralización de la matriz mediante la activación de la clásica vía Wnt de p-catenina y Runx2, y upregulate la expresión de marcadores óseos para aumentar la formación ósea [43].

3.6 tratamiento sinérgico con múltiples ginsenósidos

El uso combinado de varios ginsenósidos para tratar la osteoartritis es también una de las direcciones de investigación actuales. Algunos estudiosos han preparado un compuesto ginsenósido compuesto de ginsenósido Rd y ginsenósido Re como ingredientes activos y lo usaron como fármaco para el tratamiento de la OA [46]. Siddiqi et al. [47] aislaron la mezcla Rg5:Rk1 a partir de raíces frescas de ginseng al vapor y secado repetidos, estudiaron su efecto en el crecimiento y la diferenciación de células MC3T3-E1 de ratón. Se encontró que Rg5:Rk1 estimula el crecimiento celular MC3T3-E1 de una manera dependiente de la dosis, la síntesis de colágeno regulada, y tiene un efecto proliferativo y sintético en el desarrollo de la matriz ósea. También indujo la diferenciación y mineralización de las células MC3T3-E1 in vitro. Mientras que el efecto de Rg5:Rk1 en el crecimiento celular MC3T3-E1 y la diferenciación está estrechamente relacionado con la expresión de la vía de señalización BMP-2/Runx2. Rg5:Rk1 puede ser útil para estimular la diferenciación de osteoblay la formación ósea adecuada, y puede convertirse en un medicamento potencial para el tratamiento de la OA.

Además, los estudios han mostrado que los compuestos de la medicina tradicional China que contienen varios ginsenósidos también tienen ciertas perspectivas para el tratamiento de la osteoartritis. La fórmula Qinqi Rheu-matism (QRF) es una fórmula de experiencia clínica para el tratamiento de la artritis reumatoide. Se compone de radio Pseudostellariae (Kouziqi), radio Gentianae Macrophyllae (Qinqiao) y Fructus Corni (Shanzhuyu). Su Jie et al. [48] especularon que también tiene cierto efecto curativo sobre la OA. Usando métodos de farmacología de red y basándose en una base de datos de red sistemática, se estableció una red de objetivos QRF para la intervención OA. Se predijeron y analizaron los principios activos y el mecanismo de acción de QRF en la OA, y se concluyó que QRF puede actuar sobre objetivos como IL-6, TNF e IL-1β a través de principios activos como G Re, G Rb1, GRg1 y GRd, regulando las vías de señalización de IL-17, la vía de señalización de TNF, la diferenciación de Th 17, la vía de señalización de receptores tipo toll y la vía de señalización de la diferenciación de osteoclastos, etc. para lograr la intervención en la OA, Proporcionar una referencia para la investigación clínica sobre la intervención QRF en la OA. Huoxue Zhuyu cápsula es una fórmula de la medicina tradicional China compuesta de angélica sinensis, Panax notoginseng, Boswellia serrata, borneol, Rhizoma Corydalis y Astragalus membranaceus en una proporción de 20:10:4:4:6:1. Los principales principios activos son G Rg1 y G Rb1, etc. [2]. Jua et al. [2] encontraron que la cápsula Huoxue Zhuyu puede mejorar la presentación de OA en un modelo de OA en ratas inducido por MIA.

4 resumen y perspectivas

El Ginseng, como medicina tradicional China, tiene amplias perspectivas de aplicación clínica. La investigación sobre los efectos farmacológicos de las ginsenosidas se ha centrado principalmente en las actividades contra el cáncer, antioxidantes e inmunoestimulantes. Sin embargo, muchos estudios han proporcionado evidencia de que los ginsenósidos pueden prevenir y tratar varias enfermedades inflamatorias, incluyendo la OA, a través de efectos antiinflamatorios.

La OA, como una enfermedad que afecta principalmente a los ancianos, ha atraído cada vez más la atención de los investigadores. Estudios actuales han encontrado que los ginsenósidos pueden ejercer efectos terapéuticos sobre la OA a través de múltiples vías. Los ginsenósidos pueden regular la relación de expresión de los factores clave Bax/Bcl-2 en la apoptosis de condrocitos, inhibide la apoptosis de condrocitos, o promover la proliferación de condrocitos para proteger a los condrocitos. Sin embargo, las vías de señales regulatorias relacionadas aún no están claras y requieren más investigación. En segundo lugar, los ginsenósidos pueden inhibir la expresión de factores de señal inflamen las células OA a través de vías de señal tales como NF-KB, Notch y P38 MAPK, ejerciendo así un efecto antiinflamatorio. Además, los ginsenósidos pueden inhibir la senescencia de los condrocitos, evitando así la progresión del daño del cartílago de la OA. Además de su efecto antiinflamatorio, los ginsenósidos también tienen un cierto grado de estrés antioxidante [49]. La tensión antioxidante es también un método viable para tratar la OA [50], pero ha habido pocos estudios sobre si los ginsenósidos tienen un efecto sobre la OA en términos de tensión antioxidante, y su mecanismo específico todavía necesita más investigación.

En resumen, con la profundización de la investigación sobre los ginsenósidos, los ginsenósidos y sus metabolitos y derivados pueden ser utilizados como fármacos efectivos para la prevención y el tratamiento de la OA. Se necesita más investigación sobre sus mecanismos terapéuticos para ayudar a desarrollar fármacos para el tratamiento de la OA y la aplicación clínica de los ginsenósidos.

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