Estudio sobre la tecnología de preparación del ingrediente activo del extracto de Centella Asiatica

Centella asiatica (L.) Urbano. Es la hierba entera seca de la planta Centella asiatica (L.) Urbano. En la familia Apiaceae. Sus ingredientes activos son principalmente saponinas triterpenas y sus derivados [1], como asiaticoside, madecassoside y ácido madecassic, de los cuales asiaticoside tiene el mayor contenido. Asiaticoside tiene varios efectos farmacológicos, tales como la promoción de la cicatride heridas, el tratamiento de cicatrices, inhibide la hiperplasia de mama, anti-tumor, anti-depresión, y el tratamiento de Alzheimer&#Enfermedad de 39;s [2]. Las actividades farmacológicas del ácido asiático y la madecassoside son similares a las del asiaticoside, mientras que la madecassoside también tiene el efecto de proteger los sistemas cardiovascular y cerebrovascular [3]. Con el fin de aplicar mejor los principios activos de Centella asiatica en la práctica clínica, investigadores nacionales y extranjeros han preparado diversos preparados seguros, estables y eficaces para sus diversas actividades farmacológicas. Este documento resume la investigación de preparación, resume las tecnologías clave en el proceso de preparación y las características de los preparados obtenidos, y analiza y resume la eficacia correspondiente.

1 inyección

elExtracto de Centella asiaticaLa inyección (TECA) puede usarse para tratar la esclerosis sistémica. Sin embargo, en una solución acuosa común, la solubilidad de TECA es baja, y debido aque el componente principal es una saponpentriterpen, la inyección directa puede causar hemólisis y una fuerte sensación dolorosa. Para resolver los problemas anteriores, Chong-Kook et al. prepararon una nueva inyección de TECA mediante la adición de Tween-20 y Tween-85 a la solución para mejorar la solubilidad de asiaticoside y reducir sus efectos secundarios tóxicos [4]. Los estudios han demostrado que cuanto mayor es la proporción de Tween-20 en el surfac, mayor es la solubilidad de TECA, hasta 18 mg/ml. Cuando la proporción de Tween-20 a Tween-85 es 6:4, el tamaño de partícula de la fase dispersa en la emulsión preparada es el más pequeño. En comparación con la inyección ordinaria de TECA propilglicol, después de que la inyección se administró a ratones mediante inyección intramuscular, el número de torcetas de los ratones se redujo significativamente, lo que indica que la inyección produjo menos dolor, lo que es beneficioso para aumentar la conformidad del paciente y es más adecuado para la aplicación clínica.

2 preparaciones orales

2.1 comprimidos

2.1.1 comprimidos de liberación prolongada

Con el fin de resolver los problemas de la existenteCentella asiatica tablets (en inglés)Como la gran dosis por porción y el gran número de dosis diarias, Gan Kelin y otros aumentaron la dosis en 3 veces sobre la base de las tabletas disponibles comercialmente de Centella asiatica, y añadihidroxipropimetilcelul(HPMC) como un material de liberación sostenida para preparar las tabletas de liberación sostenida de glucósido total de Centella asiatica [5]. Usando 20% K100M HPMC como portador de liberación sostenida y añadiendo 10% solución de etanol de celulde etilo como agente de adhesión, se prepararon tabletas de liberación sostenida, cada una con un peso de aproximadamente 1,5 g y conteniendo 18 mg de glucósido total de Centella asiatica. Los resultados del estudio de liberación in vitro mostraron que las tabletas normales de Centella asiatica total saponins habían básicamente completamente desintegrado y liberado todo el fármaco después de aproximadamente 1 hora, mientras que las tabletas de liberación sostenida de Centella asiatica total saponins podrían liberar efectivamente el fármaco durante 12 horas, logrando el propósito de liberación lenta y controlada. Zheng Xiaochun et al. usaron K15M hidroxipropil metilcelulcomo un portador de liberación sostenida, celulmicrocristalina como un regulador de liberación, y una solución de etanol povidona como un aglutinpara también producir una tableta de liberación sostenida total de glucósido de Centella asiatica que puede liberar efectivamente el fármaco durante un máximo de 12 horas [6]. 

2.1.2 comprimidos de desintegración Oral

Con el fin de resolver el problema de las dificultades de deglución para algunos pacientes, Song Xuyin et al. preparadoTabletas de desintegración oral de asiaticoside[7]. Mediante la adición de celulmicrocristalina, carboximetilcelulde sodio reticuly manitol, y el uso de un diseño de prueba ortogonal para optimizar la prescripción, los comprimidos finales de desintegración oral pueden desintegrarse completamente en 1 min. Al mismo tiempo, el proceso de tableting es sencillo y fácil de llevar a cabo, lo que facilita la producción industrial.

2.1.3 comprimidos flotantes gástricos

Estudios han demostrado queAsiaticoside tiene un buen efecto terapéuticoSobre úlceras gástri[8]. Con base en esto, Shi et al. prepararon tabletas flotantes de estómago asiático que pueden permanecer en el estómago y prolongar el tiempo de administración del fármaco [9]. Mediante el uso de carboximetil sódico almidón como ayuda para el blanqueamiento, polietilenglicol 20 000 como un pore-formador, y un método de diseño de mezcla para optimizar la prescripción, Centella asiatica total glucoside tabletas flotantes que pueden flotar efectivamente hasta 12 horas fueron finalmente obtenidos. Tableting tiene un impacto significativo en la apariencia, el rendimiento flotante y el rendimiento de liberación de fármacos de la tableta. El aumento de la presión puede prolongar el tiempo de flotación, ralentizar la tasa de liberación del fármaco y reducir la cantidad de fármaco liberado.

2.2 suspensión

El glucótotal total de Centella asiatica tiene una pobre solubilidad en aguaPor lo que a menudo se prepara como suspensión para administración oral. La literatura muestra que cuando se utiliza como agente suspenante con hidroxipropil metilcelul, se administra a ratones por sonda (30 mg/kg), y el grado de ansiedad en ratones se reduce en el experimento de laberinto más elevado, el experimento de caja negra, y el experimento de campo abierto. El efecto ansiolítico del fármaco se hace más pronunciado con el aumento de la dosis [10]. Al mismo tiempo, la preparación tuvo un cierto efecto sobre el peso corporal de los ratones y el contenido de adrenalina en el suero, pero cuando la misma dosis de asiaticoside (10 mg/kg) o madecassoside (16 mg/kg) se usó sola, no hubo un efecto significativo, lo que indica que los dos pueden tener un efecto sinérgico cuando se usan juntos, pero también es posible que el uso único de un componente no sea suficiente en términos de dosis para producir un efecto.

3 preparados tópicos

3.1 geles

Xia et al. utilizaron la tasa de absorción transdérmica y la penetración acumulativa como indicadores para mejorar la absorción transdérmica de asiaticoside mediante la adición de lauricina y geraniol a la prescripción en diferentes concentraciones [11]. Los resultados mostraron que la permeación acumulada y la tasa de absorción transdérmica podrían incrementarse de 3 a 12 veces después de agregar un potenciador de perme, y el efecto fue mejor cuando se usó 1% de laurazona sola. Wang Shuping et al. también utilizaron borneol, mentol, etc como potencide la permepara mejorar la absorción transdérmica de asiaticoside [12].

Los surfacno sólo pueden usarse para aumentar la solubilidad de sustancias poco solubles, sino también para promover la absorción transdérmica de sustancias poco solubles. Soon-Sun et al. investigaron el efecto solubilizante de una serie de surfacno oniónicos y aniónicos en TECA, y seleccionel éster caprílico de poliglicerol cácrrico y desoxicolato de sodio como solubilizadores para preparar geles TECA [13]. Una gran cantidad de cristales aparecieron en el gel preparado con PEG polioxietileno glicercaprilato y caprato después de 24 horas, mientras que no aparecieron cristales obvien el gel preparado con desoxicolato de sodio después de un mes, lo que indica que la adición de desoxicolde de sodio tiene un efecto más estable en la mejora de la solubilidad de asiaticoside. Los experimentos con animales han demostrado que en comparación con el gel blanco, la tasa de curación de las heridas de ratones es significativamente más rápida y la eficacia es notable después de usar el gel de desoxicolato sódico TECA.

Emulsiones 3.2

Laugel et al. prepararon una emulemulcompuesta de agua en aceite conAcido asiático, madecassoside y ácido asiático (en una relación de masa de 4:3:3)Como droga principal [14]. Los experimentos reológicos mostraron que la emulsión compuesta preparada era estable, y que la presencia del fármaco casi no tenía efecto sobre la estabilidad de la emulsión en comparación con la emulen blanco. Los experimentos transdérmicos In vitro mostraron que en comparación con las emulsiones ordinde aceite en agua, las emulsiones complejas tenían una tasa de retención en la epidery la dermis que era tres veces y dos veces más alta, respectivamente. Cuando se añade dimeticona a la fase exterior del aceite, también puede mejorar la tasa de absorción del fármaco y producir un cierto efecto de liberación sostenida [15]. Al mismo tiempo, la dimeticona con un menor peso molecular puede mejorar la solubilidad del fármaco en el estrato córneo, haciendo que los fármacos triterpenoides tengan más probabilidades de penetrar en el estrato córneo y llegar a la epidermis, y aumentando la cantidad de fármaco retenido en el estrato córneo. Sin embargo, la dimeticona con un mayor peso molecular tendrá el efecto opuesto.

3.3 agente de recubrimiento

elLos preparados tópicos existentes de los asiaticosidos son principalmente preparados de crema,Que tienen poca estabilidad, una sensación grasa y son propensos a manchar la ropa. Con el fin de superar estos problemas, Jiang Ping et al. utilizaron una solución acuosa de quitosano como base, complementcon alcanfor, borneol y mentol, para preparar un agente de recubrimiento asiaticoside fácil de usar [16]. El contenido de asiaticoside y madecassoside en el agente de recubrimiento de película fue del 95% al 105% de la cantidad etiquetada, lo que indica que el agente de recubrimiento de película preparado tenía un contenido estable de fármaco.

Agente de la membrana 3.4

Xin Tian et al. usaron quitosano deacetilcomo material formador de películaPreparar un 6% asiáticoAgente cinematográfico. El fármaco fue distribuido uniformemente en el agente film, y el rendimiento de liberación in vitro fue bueno, con 90% del fármaco liberado después de 14 h [17]. La película preparada se utilizó para tratar trauma uterino en conejos. En comparación con el grupo control, el trauma uterino se curó significativamente después del tratamiento con la película de Centella asiática y no hubo adherencia a la pared intestinal.

Panprung et al. utilizaron alginato de sodio, un polisacárido natural, como materia prima y prepararon el agente formador de película centella asiatica mediante la formación de sal de alginato de calcio a través de complejación con Ca2+ como la matriz del agente formador de película basado en el método de preparación tradicional [18]. En este estudio, se utilizó una alta concentración de la solución de CaCl2 para llevar a cabo una reacción de reticulsecundario en el agente formador de película inicialmente preparado para mejorar la estabilidad del agente formador de película. Estudios de propiedades mecánicas mostraron que elAdición de asiaticosidePodría hacer que la membrana soportmayor tensión de tracción, pero haría que la membrana fuera menos flexible. En PBS que contiene 10% de metan, la membrana podría liberar efectivamente el fármaco durante un máximo de 24 horas, y la tasa de liberación acumulada de asiaticoside podría alcanzar el 92%. Al mismo tiempo, los estudios toxicolmostraron que la membrana no tenía una toxicidad significativa para los fibroblaen la dermis humana.

En contraste con el proceso de preparación anterior, el proceso de preparar directamente un agente de película de alginato de sodio, secándolo, y luego sumergiéndolo en una solución de CaCl2 que contiene etanol de diferentes concentraciones para reticul.Obtener un agente de película asiaticoside es más simple.En comparación con una solución CaCl2 pura, la adición del disolvente etanol latente puede reducir la velocidad de reticul, resultando en una película con una apariencia más transparente y un espesor reducido. Observado bajo un microscopio electrónico de barri, la superficie del agente de película con etanol es más uniforme, más suave y tiene menos pliegues. Los estudios también han encontrado que cuando la concentración de etanol es superior al 30%, inhiel cross-linking y no conduce a la formación de un agente de película estructuralmente estable [19].

3.5 agente Babu

Con el fin de aumentar la carga de drogas de las preparaciones tópicas y mejorar la tasa de liberación del fármaco, Hu Xiao preparó un compuesto Centella asiatica saponhydrogel crema (bálsam) conCentella asiatica total saponin and triamcinolone acetonideComo las principales drogas. Se utilizó un experimento de un solo factor para optimizar la prescripción, y la adhesión inicial, el poder de retención y la adhercutánea de la crema en gel se controlaral nivel óptimo [20]. Con el fin de promover la absorción de asiaticosido, se añadió un potenciador de permepara los experimentos In vitro, y finalmente se determinó que el 1% de nitroceluly el 1% de propilglicol se utilizaron como potencide permepara la crema de gel compuesto asiaticosido. La crema de gel preparado libera fármacos de forma rápida y estable, y la cantidad de liberación acumulada es mayor que la del medicamento de control comercializado.

4 nuevas tecnologías de preparación y nuevas formas farmacéuticas

La pobre solubilidad y baja biodisponibilidad de laPrincipal ingrediente activo de Centella asiatica[21,22] no son propipara la aplicación clínica. Para resolver estos problemas, una serie de nuevos preparados y tecnologías se han utilizado ampliamente en la investigación formulación de Centella asiatica y sus ingredientes activos.

4.1 liposomas

Los liposomas son portadores en forma de supermicroesfera compuestos por fosfolípidos y colesterol con una estructura bicapa similar a la de las membranas biológicas. Pueden mejorar la eficacia, reducir los efectos secundarios tóxicos y prolongar la duración de la acción del fármaco [23]. Liu Minmin et al. utilizaron la inyección de etanol de alta presión de homogeneipara preparar Centella asiatica glicoencapsulated flexible liposomes con una tasa de encapsulde hasta el 91% [24]. Los nanoliposomas obtenidos se utilizaron como agente gelificante a base de metilcelul, lo que incrementó significativamente el nivel de coPermepermey retención intradérmica de asiaticosideEn un experimento transdérmico in vitro. Wang Huijuan et al. modificaron el liposoma hidroxilo asiaticosido con polietileno glicol para obtener un lipode larga circulación de asiaticosido, y optimila prescripción a través del análisis de la superficie de respuesta. Sin embargo, la tasa de encapsulación de los liposomas finales fue baja, solo 46% [25].

Donatella Paolino et al. utilizaron el método de dispersión de película y extrupara preparar liposomas asiaticosidos [26]. Cuando se usaron lecitina y dipalmitoilfosfatidilcolina como matriz, no hubo un efecto significativo en la tasa de encapsulación de los liposomas asiaticosidos. Estudios In vitro han demostrado que el contenido de colesterol en la matriz tiene un efecto positivo significativo en la penetración de los asiáticos en los fibroblaepidérmicos humanos, y que cuando el contenido es superior al 20%, producirá un cierto grado de citotoxicidad. Estudios In vivo han demostrado que en comparación con la solución acuosa asiaticoside, el uso deAsiaticoside liposomesPuede promover eficazmente la absorción transdérmica de asiaticoside y aumentar significativamente la síntesis de colágeno.

El autor utilizó el método de dispersión de película para prepararCentella asiatica glycoside liposomesY estudiaron su modificación (a publicar). Mediante la modificación de los liposomas con d-manosa y stearilamina, se prepararon los liposomas catiónicos de glucósido de Centella asiática, con una tasa de encapsulde hasta el 72,98%. Los liposomas obtenidos mostraron un efecto significativo de liberación sostenida tanto en experimentos in vitro como in vivo; En particular, in vivo, la semivida de eliminación aumentó de 14,52 mina 159,58 min, y se logró la liberación sostenida del fármaco durante más de 10 h. En un estudio de los niveles de colesterol, se encontró que aumentar adecuadamente el contenido de colesterol puede aumentar significativamente la tasa de encapsulación. Se especula que el colesterol se une al asiaticosido [27], lo que mejora la estabilidad del asiaticosido en la membrana fosfolípido. Sin embargo, un contenido de colesterol demasiado alto puede destruir la estructura microscópica del liposoma [28], resultando en bultos en el liposoma final y una disminución en la tasa de encapsulación.

4.2 vesículas

Centella asiatica saponin es un triterpensaponinCon un alto peso molecular, alto punto de fusión y baja solubilidad en agua y solubilidad en grasas. No es fácil pasar a través de la barrera cutánea para uso externo y tiene baja absorción [29]. Zhang Yangyang et al. utilizaron surfacno iónico y colesterol como material encapsulpara preparar vesículas encapsulcentella asiatica saponin, y la tasa de atrapde las vesículas obtenidas fue del 89,56% [30]. Los resultados de un estudio transdérmico in vitro mostraron que después de 24 horas, la penetración transdérmica acumulada de la solución de Centella asiatica fue de solo 3,73 μg/ml, mientras que la penetración transdérmica acumulada de las vesículas de Centella asiatica fue de 25,15 μg/ml, con un porcentaje de penetración transdérmica acumulada de 88,95%.

nanoemulsiones

Se ha informado de elloAsiaticoside en sí tiene un cierto grado de blancoY puede usarse para modificar portadores de partículas de fármacos. Sanghoon et al. utilizaron palmitoil-lisina-treonina-serintreonina-lisina (palmitoil-kttks) como el fármaco principal, asiaticoside como la molécula diana, y el rojo del Nilo como marcador para preparar palmitoil-ktks nanoleks [31]. Las nanoleches de Palmitoyl-KTTKS fueron recubieren piel de cerdo aislada para experimentos in vitro transdérmicos. Después de permanecer en la oscuridad durante 30 h, se cortó la piel y se observó la distribución de las nanoleches en la piel usando un microscopio de dos fotones y un microscopio confocal de escaneo láser. Los resultados mostraron que la profundidad transdérmica de las nanoleches modificadas con asicosida fue significativamente mayor que la de las nanoleches no modificadas. Este estudio confirmó que las nanolede modificadas con asiacicoside pueden mejorar su afinidad con las células del estrato córneo y son más fácilmente absorbidas transdérmicamente.

4.4 encapsul

Las ciclodextrinas y sus derivados tienen una estructura de cavidad, y pueden encapsular moléculas del fármaco a través de las fuerzas de van der Waals, mejorando así las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Zhang Bo et al. usaron hidroxipropi-ciclodextrina (HP- - -CD) para preparar una inclusiónComplejo con ácido asiático,Aumentando su solubilidad a 2,1 mg/ml [32]. La formación del complejo de inclusión fue confirmada por espectroscopia infrarroja, difracción de rayos x y calorimetría de barridiferencial. El microscopio electrónico de barrido mostró que la forma de los cristales obtenidos cambió después de la reacción.

Jate et al. encontraron que cuando 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina (2-HP- − -CD) se utiliza paraPreparan un complejo asiaticosideLa solubilidad del asiaticosido en agua destilada aumentó de 0,7 mmol/L a 15,3 mmol/L a una concentración de 2-HP- − -CD de 30 mmol/L, yla solubilidad en el disolvente mixto (80% solución de ácido acético: n-n-dimetilacetamida = 90:10) aumentó de 48,7 mmol/L a 60 mmol/L. El efecto de solubilización fue lineal y positivamente correlacionado con la concentración de 2-HP- − -CD, y se especuló que la relación molecular host-huésped en el complejo de inclusión era 1:1 [33]. La liberación de asiaticoside se mejoró mediante la preparación del complejo de inclusión como una película con acetato de celulcomo material de membrana. Remojándose en una solución de PBS conteniendo 10% de metanmetandurante 24 horas, la liberación acumulada de los complejos con una relación molecular huésped/huésped de 2:1, 1:1 y 1:2 alcanzó 98%, 70% y 38%, respectivamente, mientras que la liberación acumulada de la película asiaticoside fue casi 0.

4.5 apósitos de quitosano

El quitosano es un material polímero con buena biocompatibilidad y el efecto de promover la cicatride heridas, y se utiliza a menudo como excipiente para drogas traumáticas. Kotchamon et al. mejoraron el método de preparación de los vendajes de quitosano mediante la disolución de quitosano en una solución de ácido lácde estestato de aluminio y se complementa con tratamiento deshidrotimina para mejorar la estabilidad y la microestructura del vendaje [34,35]. elLiberación in vitro de extracto de Centella asiaticaHecho en una formulación de chitosan dressing mostró que la liberación de Centella asiatica dressing se conforma a una ecuación cinética de primer orden, con un efecto de liberación sostenida significativo y una liberación efectiva del fármaco de hasta 7 días. Los experimentos de citotoxicidad mostraron que el apósito preparado era seguro y no tóxico para las células humanas in vitro, y que el apópodría promover la división y reproducción de fibroblahumanos y células gliales.

En resumen,Centella asiatica tiene una amplia gama de actividades farmacológicasLa investigación farmacéutica es de gran importancia para prolongar la duración de la acción de los fármacos, mejorar su eficacia, estudiar su mecanismo de acción y mejorar su distribución específica. Mejorar la absorción de los principios activos en Centella asiatica a través de medios farmacéuticos puede potenciar el efecto terapéutico y hacer pleno uso de Centella asiatica y sus principios activos.

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