Estudio de investigación sobre CQ10 utilizado para enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo de enfermedades causadas por la degeneración crónica y progresiva del tejido nervioso, incluyendo el Alzheimer#39;senfermedad (AD) y Parkinson's enfermedad (EP). Estas enfermedades a menudo requieren altos costos de tratamiento y representan una pesada carga para la sociedad y las familias [1]. Sin embargo, la causa de las enfermedades neurodegenerativas aún no está clara, y faltan tratamientos efectivos para estas enfermedades [2].

La coenzima Q10 (CoQ10) es un compuesto orgánico liposoluble. Es un poderoso antioxidante en las membranas celulares y lipoproteínas, y un componente importante de la cadena de transporte de electrones, jugando un papel importante en el proceso de fosforilación oxiden las mitocondrias. Aunque la FDA no aprueba la CoQ10 para el tratamiento de ninguna enfermedad, se usa ampliamente como un suplemento dietético en medicamentos de venta libre y es recomendado por médicos y expertos. Está en constante estudio como tratamiento adyuvpara diversas condiciones médicas [3]. CoQ10's propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptpueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, este artículo resume principalmente los efectos terapéuticos de la CoQ10 en las enfermedades neurodegenerativas de la siguiente manera.

Ⅰ. CoQ10

1. Introducción del CQ10

Coenzima es el término general para una gran clase de cofactores orgánicos. Es un factor necesario para las enzimas para catalizar reacciones redox, transferencia de grupos y reacciones de isomeri. CoQ es una clase de compuestos solubles en grasa de quinona que existen en la membrana mitocondrial interna y se encuentran ampliamente en los organismos vivos [4]. CoQ de diferentes especies tiene diferentes números de unidades isoprenoides en la cadena lateral. Los humanos y los mamíferos tienen 10 unidades isoprenoides, por lo que se le llama CoQ10 [5].

La CoQ10 es el único antioxidante liposoluble en el cuerpo humano. La biosíntesis celular y las fuentes dietéticas son las principales fuentes de CoQ10 en el cuerpo humano. La síntesis de la síntesis de la molécula de CoQ10 incluye tres pasos principales, A saber, la síntesis de la estructura de la benzoquinona A partir de 4-hidroxibenzoato (derivado de la tirosina o fenilalanina), la síntesis de la cadena lateral poliisoprenoide de la acetil coenzima A (CoA) A través de la ruta del ácido metilmalónico, yla condensación de estas dos estructuras para formar CoQ10 [6].

Las dos formas pueden convertirse una en la otra en el cuerpo, pero difieren en sus funciones principales. La ubiquinona se utiliza principalmente para aumentar los niveles de energía a nivel celular, mientras que el ubiquinol juega un papel importante en la protección antioxidante. Ambos están involucrados en la cadena de transporte de electrones mitocon(ETC) y se convierten en el cuerpo. La ubiquinona se genera a partir de ubiquinol por transferencia de electrones de los complejos mitoconmitoconi y II, mientras que el complejo III oxida ubiquinol de nuevo a ubiquinona [7].

También hay diferencias en la distribución de las dos formas de CoQ10 en los tejidos humanos. En órganos como el corazón, los riñones y el hígado, ubiquinona representa una proporción relativamente alta, mientras que en el cerebro y los pulmones ubiquinol representa una proporción relativamente alta [8], que puede estar relacionado con sus reacciones redox. Biglan et al. [9] informaron una comparación de la biodisponibilidad de ubiquinol y ubiquinona. Los suplementos de CoQ10 proporcionan CoQ10 como ubiquinona o ubiquinol y la biodisponibilidad de un suplemento dado de CoQ10 depende del vehículo lipídico en el que se disuelve [10]. Zhang et al. [11] mostraron que el ubiquinol es un mejor complemento que la ubiquinona para mejorar el estado de CoQ10 en hombres de edad avanzada. Sin embargo, la mayoría de los ensayos clínicos han sido diseñados con suplementos de ubiquinona, en lugar del más absorbible y más efectivo antioxidante ubiquinol.

CoQ10 juega un papel importante en la producción de energía celular dentro de la cadena respirmitocon. También protege al ADN del daño oxidativo, además de tener propiedades antiinflamatorias, antiapoptóticas y protecdel endotelial vascular, metabolismo del colesterol y mantenimiento de las funciones del pH lisosómico [3]. Como un portador redox, la CoQ10 tiene la capacidad de oxidar y reducir continuamente, y está involucrada en diferentes procesos celulares. Por ejemplo, la CoQ10 se considera un cofactor esencial para los complejos mitocondriales cofactor esencial, que es esencial para la producción de trifosfato de adenosina (ATP) en aproximadamente 95% de las células humanas [12]. La CoQ10 transfielectrones de los complejos mitocondriales I o II al complejo III. Por lo tanto, la CoQ10 actúa como un transportador de transferencia de electrones en la cadena respirmitocon, participando así en la producción de energía celular [13].

La CoQ10 puede proteger el ADN del daño oxidativo de dos maneras principales: las propiedades antioxidantes de la CoQ10 misma y la activación de la actividad de la enzima de reparación del ADN por la CoQ10. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) formadas en las células pueden dañar lípidos, proteínas y ADN. Las mitocondrias se consideran la principal fuente de ROS en las células, y por lo tanto son vulnerables al daño oxidativo. Para contrarrestar este efecto perjudicial, las mitocondrias tienen un sistema de compuestos antioxidantes, de los cuales la CoQ10 es uno [14]. CoQ10 es un antioxidante de membrana sintetizendógeno que previene la peroxidlipíen la mayoría de las membranas subcelulares.

CoQ10 puede reducir la producción de superóxido en las mitocondrimejorando la eficiencia de transferencia de electrones de los complejos I y II en la cadena de transporte de electrones. También tiene un efecto antioxidante al eliminar los radicales libres y reducir la peroxidlipía nivel de la membrana plasmática [15]. Al mismo tiempo, además de su propio efecto antioxidante, la CoQ10 también puede mejorar y regenerar los efectos antioxidantes de otros antioxidantes como la vitamina E y el ácido ascórbico.

Por ejemplo, la CoQ10 puede reducir el radical tocoferilo producido por la vitamina E cuando elimina los radicales libres, regenerasí la vitamina E [16]. La CoQ10 también se puede unir a la lipoproteína de baja densidad (LDL) y a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) para prevenir el daño de la peroxidde los lípidos y reduce la producción de LDL oximodificado (OX-LDL) [17]. OX-LDL consume óxido nítrico (NO), un importante vasodilatador. En otras palabras, la CoQ10 reduce el consumo de NO mediante la estabilización de LDL, lo que reduce la resistencia vascular periférica, lo que sugiere que la CoQ10 puede proteger el endotelio vascular [18].

2. CoQ10 En el tratamiento de la enfermedad/terapia adyuvante

La CoQ10 está involucrada en la cadena de transporte de electrones y la respiración aeróbica en la mitocondria, y sus propiedades antioxidantes forman la base de su aplicación clínica. Por otro lado, la CoQ10 también puede afectar la expresión génica, lo que puede explicar su efecto en el metabolismo de tejidos enteros [19]. Dado que la CoQ10 está involucrada en la síntesis de ATP, afecta la función de todas las células en el cuerpo, especialmente las células con altos requerimientos de energía. Por lo tanto, es esencial para todos los tejidos y órganos, y anormalidades en CoQ10 puede conducir al desarrollo de enfermedades relacionadas.

La deficiencia de CoQ10 es causada por mutaciones autosómicas recesivas e incluye deficiencia primaria y secundaria de CoQ10 [12]. Estas enfermedades generalmente comienzan en el período neonatal y se acompañan de dificultad respirneonatal o insuficiencia respir, convulsiones, miocardiopatía hipertrófica, elevación del lactato sérico, o acidosis lác. Las imágenes cranepueden revelar varias lesiones como displasia cerebral o del cerebelo, atrofia cerebral, y lesiones de los ganglios basales. La enfermedad se puede tratar complementando la CoQ10 exógena, pero la mayoría tienen un pronóstico prec[20].

Al menos 10 genes son necesarios para la biosíntesis de CoQ10 funcional, y las mutaciones en cualquiera de estos genes pueden conducir a una deficiencia en el estado de CoQ10 [21]. La literatura previa ha informado que la deficiencia primaria de CoQ10 se relaciona principalmente con el gen COQ4. Los informes de casos han demostrado que este gen puede sufrir mutaciones de sentido erróneo, mutaciones de cambio de marco, mutaciones de splicing, mutaciones sin sentido y mutaciones de supresión, mientras que c.370G > A sólo se ha encontrado en niños en el sur de China [20]. Muchas enfermedades relacionadas con su deficiencia, como enfermedades mitocondriales, fibromialgia, enfermedad cardiovascular, diabetes y enfermedad periodontal, etc. [22], también se pueden aliviar al complementar la CoQ10.

Los niveles endógenos de CoQ10 están determinados por la tasa de producción y consumo en el cuerpo, y estos niveles pueden cambiar en los Estados de la enfermedad. Se ha demostrado que las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades musculares degenerativas afectan a los niveles endógenos de CoQ10. Además, el estrés oxidativo juega un papel central en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular, y la insuficiencia cardíaca se caracteriza a menudo por cambios en el estado de consumo de energía en las mitocondrias. Ambos están relacionados con bajos niveles endógenos de CoQ10 y conducen a disfunción contráctil miocárdica [4]. La CoQ10 también puede mejorar la capacidad funcional, la función endotelial y la contractilidad del ventrículo izquierdo de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva [23].

Un metanálisis de 2017 de 14 ensayos controlados aleatorios (2.149 participantes) mostró que los usuarios de CoQ10 tenían mayor capacidad de ejercicio y menor mortalidad en comparación con el grupo de placebo [24]. En resumen,Suplementos de CoQ10Puede mejorar la función cardiovascular aumentando la producción de energía, mejorando la contractilidad miocárdica y su potente actividad antioxidante, sobre todo previnila la oxidde LDL [23].

Además, la CoQ10 también puede tener efectos anticanceral estimular el sistema inmunitario, retrasar la evolución de la enfermedad de Parkinson y proteger contra la cardiotoxicidad de las antraciclinas [25-26]; Y cuando se complementa con tratamiento farmacológico psiquiátrico estándar, la CoQ10 parece reducir los síntomas depresien pacientes con trastorno bipolar [27]. Aunque algunos estudios preliminares sugieren que la CoQ10 podría ser eficaz en el tratamiento de estas enfermedades, los resultados aún no están claros y requieren pruebas adicionales.

Ⅱ. Investigación básica sobre COQ10 en enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo de enfermedades causadas por la degeneración crónica y progresiva del tejido nervioso [28]. En la actualidad, la causa de las enfermedades neurodegenerativas no está clara. El envejecimiento es el principal factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas genéticas y esporádicas [29], y aún se carece de tratamientos efectivos para estas enfermedades. En el tratamiento de estas enfermedades, aunque el daño que ha ocurrido no se puede revertir, se pueden tomar medidas para prevenir o retrasar más daño nervioso. En la actualidad, los agentes neuroprotectores como los antagonde calcio (por ejemplo, nimodipina, nicardipino, Flunarizina), antagonde glutam(por ejemplo, eliprodil), agondel receptor de ácido gamma-aminobutírico, y eliminadores de radicales libres (por ejemplo, vitamina E, vitamina C, glutatión manitol) pueden ser utilizados.

La cantidad de CoQ10 en el cuerpo humano disminuye con la edad. Generalmente, la capacidad de síntesis alcanza su punto máximo a la edad de 20 años, alcanzando 500 a 1.500 mg. Después, con la edad, la capacidad de síntesis disminuye gradualmente, de modo que a la edad de 50 años, la cantidad sintetizes sólo el 75% de la que a la edad de 20, y a la edad de 80, la cantidad sintetizes sólo el 50% de la que a la edad de 20. Por lo tanto, la disminución de los niveles de CoQ10 durante el proceso de envejecimiento puede ser uno de los factores en el desarrollo de enfermedades crónicas en los ancianos [30]. Dado que la CoQ10 no solo es un antioxidante sino que también participa en los procesos celulares, la ingesta adecuada de CoQ10 es importante para frenar el envejecimiento celular y mejorar la actividad celular [31].

Además, un estudio obtuvo 113 proteínas de Unión a la ubiquinona humana de Swiss-Prot. El análisis del enriquecimiento de la vía de estas proteínas reveló una alta correlación con enfermedades neurodegenerativas [32]. En otro estudio, se realizó un metanálisis de efecto fijo en dos cohortes transversales independientes del norte de Alemania para identificar variantes genéticas comunes que influyen en los niveles séricos de CoQ10.

El estudio incluyó 1.300 sujetos, y los autores identificaron los loci rs9952641 y rs933585, que corresponden a los genes COLEC12 y NRXN-1, respectivamente. Ambos genes han sido previamente reportados para ser asociados con enfermedades neuron, tales como Alzheimer's enfermedad. Loci rs9952641 y rs933585, que corresponden a los genes COLEC12 y NRXN-1, respectivamente. Ambos genes han sido previamente reportados para ser asociados con enfermedades neurontales como Alzheimer's enfermedad, autismo y esquizofrenia. Este estudio demostró que los niveles séricos de CoQ10 se asocian con loci genéticos comunes asociados con enfermedades neuron[33]. Por lo tanto, la CoQ10 puede aliviar los síntomas de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas.

Ⅲ. Clínica clínica Estudios sobre el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con CoQ10

1. Anuncio:Wadsworth et al. [34] llevaron a cabo un estudio experimental relacionado con la da basado en la hipótesis de que la da es causada por el daño oxidativo y la disfunción mitocondrial, usando CoQ10 como un antioxidante mitocondrial. Se encontró que la complementación exógena con CoQ10 puede proteger a las células del neuroblastoma MC65 de la neurotoxicidad inducida por el fragmento C-terminal de la proteína precurde amiloide. Este efecto depende de la concentración. En experimentos con animales, la suplementación con CoQ10 a través de la dieta durante un mes en ratones C57BL/6 hembras de 11 meses de edad se encontró que inhisignificativamente los niveles de carbonilo de proteínas del cerebro, lo que indica una reducción del daño oxidativo.

En ensayos clínicos, Karakahya et al. [35] trataron a 30 pacientes con da con CoQ10 tópico durante 6 meses. Para lograr una mayor biodisponibilidad y una mayor duración de la acción, los autores administraron el fármaco intravitreally. Encontraron que la CoQ10 mejoró la pérdida de las células ganglionreanas (RGCs) asociadas con el da. Debido a la corta duración de la administración del fármaco, los investigadores no reportaron cambios en los síntomas cognitivos de los pacientes.

Además, otro estudio trató a 78 pacientes con da leve a moderada con 400 mg de CoQ10 tres veces al día durante 16 semanas. La eficacia se evalumediante marcadores de estrés oxidativo y puntajes de función cognitiva. El estudio encontró que el tratamiento con CoQ10 no afectó los niveles de biomarcadores del líquido cefalorraquídeo asociados con patamiloo o tau [36]. En la actualidad, los resultados del tratamiento con CoQ10 en el mal de Alzheimer son inconsistentes, lo que puede estar relacionado con la elección de los suplementos de CoQ10, los diferentes métodos de administración, los diferentes tiempos de administración del ensayo, y el hecho de que el gran peso molecular hace difícil cruzar la barrera del líquido cefalorraquídeo para llegar a la mitocondria neuronal. Por lo tanto, todavía hay controversia sobre el efecto terapéutico de la CoQ10 en el mal de Alzheimer.

2. PD:Cooper et al. [37] demostraron en experimentos celulares que la CoQ10 se puede usar para tratar células neuronderivadas de células madre pluripotentes inducidas de pacientes con EP familiar e individuos de riesgo alto, y encontraron que la CoQ10 causa cambios en la fisiopatología de las células relacionadas con la disfunción mitocondrial.

Reducción de la CoQ10 En ensayos clínicos, en un ensayo clínico doble ciego, 300 mg de CoQ10 reducida por día pueden mejorar los síntomas del temblor de los pacientes con EP al revertir las anomalías mitocondriales durante 48 o 96 semanas, lo cual es más efectivo que el grupo de placebo [39].

Otro metanálisis que incluyó 899 pacientes con DP encontró que la CoQ10 fue bien tolerada en comparación con el grupo de placebo, pero no fue superior al placebo en términos de síntomas motores [40]. Además, un estudio tuvo como objetivo determinar si un rango de dosis de CoQ10 es seguro y bien tolery si puede retrasar el deterioro funcional de la EP.

Se llevó A cabo un ensayo multicmulticalecontrolado doble ciego con administración de dosis. En el ensayo, 654 pacientes recibieron 300, 6 00, 1 200 mg/ día de CoQ10 o placebo, con un período de seguimiento de 16 meses. Los resultados mostraron que la CoQ10 era segura y bien tolerada a una dosis de 1 200 mg/ día. En comparación con los sujetos de placebo, los sujetos con CoQ10 tuvieron una menor probabilidad de discapacidad y el efecto fue mejor en los sujetos que recibieron la dosis más alta. La CoQ10 parece retrasar el deterioro gradual de la función de la EP, pero estos resultados necesitan ser confirmados en estudios más grandes [41].

En un estudio que investigó el tratamiento combinado de creatina y CoQ10 para la EP, 75 pacientes fueron asignados al azar a grupos de tratamiento y evaluados después de 12 o 18 meses de tratamiento. Los resultados mostraron que el tratamiento combinado con creatina y CoQ10 puede retrasar el deterioro dela función cognitiva en pacientes con EP y reducir los niveles plasmáticos de PL [42]. Según los resultados de los estudios clínicos actuales, aunque la CoQ10 tiene un cierto efecto sobre la disfunción mitocondrial y los mecanismos de estrés oxidativo en la EP, el daño por estrés oxidativo mitoconpodría ser el resultado de múltiples mecanismos neurodegenerativos más que la causa principal de la enfermedad. Por lo tanto, las intervenciones dirigidas a este mecanismo pueden no tener beneficios clínicos significativos.

3. Enfermedad de Huntington (eh):Existe evidencia de que el estrés oxidativo temprano en la eh se acompaña de disfunción mitocondrial, que se exacerentre sí y conduce a la deficiencia energética [43]. Por lo tanto, la CoQ10 se puede usar en el tratamiento de la eh. Experimentos con animales han encontrado que en el modelo R6/2 ratón transgénico modelo de HD, la administración oral de CoQ10 o el NMD antagonista remacemide puede prolongar significativamente la supervivencia y retrasar el desarrollo de déficits motores, pérdida de peso, atrofia cerebral, e inclusiones neuron. El tratamiento combinado de CoQ10 y remacemide fue más eficaz que el uso de cada fármaco solo, aumentando la tasa de supervivencia de los ratones R6/2 y N171-82Q en 32% y 17%, respectivamente. La resonancia magnética mostró que el tratamiento combinado redujo significativamente el agrandamiento ventricular in vivo [44].

En un ensayo controlado multicéntrico, aleatori, doble ciego y controlado, se reclutaron 609 pacientes con eh en estadio temprano de 48 sitios en los Estados Unidos, Canadá y Australia. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir CoQ10 2.400 mg/ día o placebo. Las medidas de resultado primarias y secundarias no fueron estadísticamente diferentes entre los grupos de tratamiento después de 60 meses de seguimiento. Durante todo el estudio, la CoQ10 fue generalmente segura y bien tolerada, y no se puede probar que el uso de CoQ10 pueda enlentecer la progresión de la enfermedad de la eh [45].

Ⅳ. Resumen y perspectivas

Los pacientes con deficiencia de CoQ10 han mostrado mejoría clínica a través de la administración de suplementos de CoQ10 por vía oral, pero en los pacientes neurodegenerativos solo se ha observado un alivio parcial de los síntomas cerebrales, que puede deberse a un daño cerebral estructural irreversible antes del tratamiento y a una baja permeabilidad de la CoQ10 a través de la barrera hematoencefá. Al mismo tiempo, los pacientes con enfermedades neurodegenerativas pueden tener otras enfermedades que afectan la absorción de los suplementos de CoQ10, que a su vez conduce a resultados insignificantes después de tomarlos. Por lo tanto, dada la complejidad de las enfermedades neurodegenerativas y las comorbilidades, los métodos de tratamiento con un solo fármaco o un solo objetivo pueden no ser suficientes, y puede ser necesario un enfoque más integral o una estrategia de tratamiento combinada.

Por otro lado, la idebenona, un análogo de la CoQ10, es un compuesto antioxidante con seguridad clínica bien establecida y actualmente se utiliza para tratar la ataxia y la da [46]. En el futuro, se pueden considerar nuevos diseños de fármacos basados en los sitios de Unión de CoQ10 para superar los cuellos de botella de su baja tasa de absorción en el cuerpo humano y la barrera hematoencefálica.

Al mismo tiempo, la CoQ10 existe en Estados reducidos y oxidados en el cuerpo humano. Dado que el cerebro normal contiene altos niveles de pantenol, complementar con pantenol puede tener un mejor efecto sobre las enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, el estado químico de la CoQ10 debe ser considerado en el diseño del fármaco para pacientes con enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la naturaleza oxidante de la CoQ10 en el aire. El mecanismo fisiológico de la CoQ10 en el tratamiento se puede considerar basado en su sitio y vía, y su papel en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas se puede explorar más a fondo.

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