¿Qué es el polvo de ácido hialurónico de alto peso Molecular?

1ácido hialurónico y composición estructural

El ácido hialurónico (HA) es un polisacárido lineal no sulfatado, de alto peso molecular, con una estructura básica que consiste en una unidad disacárida de ácido d-glucurónico y n-acetilglucosamina, unida por un enlace a -1,3 - ligando entre el ácido d-glucurónico y la n-acetilglucosamina, y por un enlace a -1,4 - ligando entre las unidades de disacárido (figura 1). Y la definición del tamaño del ácido hialurónico aún no se ha acordado plenamente. Según Naro [1],Ácido hialurónico de alto peso molecularSe define como constituido por más de 500 unidades estructurales básicas; Los pesos moleculares intermedios están generalmente en el rango de 200-500 kDa, y el ácido hialurónico de pequeño peso molecular se define generalmente como menos de 200 kDa. Según Monslow etal [2], el peso molecular alto (HMW hyaluronan) es > 1000 kDa, el peso molecular medio (MMW hyaluronan) es 250-1000 kDa, el peso molecular bajo (LMW hyaluronan) es > 10-250 kDa, y oligo hyaluronan (oligo hyaluronan) es < 10 kDa.

El papel del hialuronan en la motilidad celular, la adhesión celular y la proliferación es mediada principalmente por dos receptores hialuronan, CD44 y R-hyaluronan MM (el receptor para la motimediada por hialuron, también llamado CD168). A diferencia de otros mucopolisacáridos, que se sintetizen en el aparato de Golgi, el hialuronan se sinteen en la membrana interna de la membrana plasmática de la célula por sintetasa transmembrana (hialuronan S1, hialuronan S2 e hialuronan S3). Hialuronan S1 y S2 son responsables de la síntesis de grandes moléculas de hialuronan y el hialuronan S3 es responsable de la síntesis de pequeñas moléculas de hialuronan (< 300 kDa), pero el hialuronan S3 es más activo que el hialuronan S1 y el hialuronan S2. La hidróliadicional resulta en ácido oligo- o oligo-hialurónico. Diferentes pesos moleculares tienen diferentes funciones fisiológicas, e.g.Ácido hialurónico de peso molecular medioEstimula la proliferación celular, mientras que el ácido hialurónico de pequeño peso molecular promueve la migración celular. Véase el cuadro 1 [3-19].

2 progreso biológico del ácido hialurónico

2.1 ácido hialurónico y pérdida de peso

El ácido hialurónico ha sido aprobado como un nuevo recurso alimentario en China (anuncio del Ministerio de salud No. 12, 2008), y se utiliza comoUn aditivo alimentarioY alimentos con beneficios para la salud en Corea, como aditivo alimentario en Japón y como suplemento en Estados Unidos, Canadá, Italia y Bélgica.

La leche materna contiene el nivel más alto de ácido hialurónico en la primera semana de vida, que disminuye a un nivel estable durante los próximos dos meses. En general, un adulto de 70 kg tiene alrededor de15 g de ácido hialurónicoEn su cuerpo, de los cuales casi un tercio se degrada y sintetiza a diario. El ácido hialurónico se toma por vía oral a la piel y no se acumula en exceso en el cuerpo; Más del 90% del ácido hialurónico se excreta en el aliento o en la orina [19]. El ácido hialurónico se usa para perder peso. Cuando se administró ácido hialurónico a ratones C57BL/6 a una dosis de 200 mg/kg durante 8 semanas, se encontró que el ácido hialurónico tuvo un buen efecto en la pérdida de peso, que no solo redujo la masa corporal, sino que también redujo el tejido adiposo y el colesterol LDL sérico, así como el colesterol total y la leptina, y también redujo la hiperplasia del tejido adiposo y mejoró el hígado graso. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que el principal mecanismo de la pérdida de peso del ácido hialurónico puede ser a través del aumento del receptor activado por proliferación del peroxisoma PPAR- - y la inhibide PPAR- - [20].

2.2 ácido hialurónico y envejecimiento

Ácido hialurónico y proteínas de Unión a hialurónicoEstán implicados en la senescencia celular. Los investigadores han encontrado que el ácido hialurónico puede curar el daño cutáneo causado por la exposición a UV-B a través de cambios histológicos e indicadores de arrugas envivo. Además, las altas concentraciones de ácido hialurónico afectaron significativamente la expresión de factores proteicos de colágeno, metaloproteinasa de matriz (MMP-1), interleucina IL-1β y interleuinterleuil-6, pero no el hialurónico S-2 y el factor de crecimiento transformador (TGF- ≤ 1). La reducción de proteoglicanos conduce a un aumento de fragmentos hialurónicos libres que interactúan con la proteína CD44 y fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular ERK1/2, resultando en falla fibroblembrionprematura [21].

La inhibide la síntesis de hialuronan por 4-metilumbelliferona o el objetivo de hialuronan S-2 por miRNA induce senesccelular, lo que sugiere que el hialuronan juega un papel en el envejecimiento de la piel [22]. Además, la concentración de hialuronano se reduce considerablemente en las MSCs senescentes y en la matriz del ciclo celular, principalmente debido a la expresión reducida de hialuronidasa [23]. Considerando la capacidad del hialuronano de inhibir la senescde fibroblaindupor estrés oxidativo in vitro [24]. Por lo tanto, el ácido hialurónico puede estar implicado en el envejecimiento durante procesos normales y patológicos. Más investigación sobre el papel deÁcido hialurónico en el envejecimiento en Estados de enfermedadPuede arrojar luz sobre la patogénesis y ayudar en el desarrollo de enfoques terapéuticos para estas enfermedades.

2.3 ácido hialurónico y crecimiento y desarrollo

El hialuronano participa y promueve el crecimiento celular a través de una variedad de vías de señalización. En ratones en los que el gen hialuronan hyaluronan S2 fue eliminado, el corazón y los vasos sanguíneos se desarrollaron anorm, ya las 9.5 semanas de desarrollo, la falta de un cojín endocarintacto resultó en letalidad embrion(TD Camenisch, 2000). Intraintraperitoneal.Inyecciones de ácido hialurónico durante 3 a 8 semanasAumentó la longitud de las vellosidades y la profundidad de la fosa glandular en el intestino delgado, la profundidad de la fosa glandular en el colon y la proliferación de células epitelien ambos. Los resultados opuestos se obtuvieron con PEP-1, un péptido corto que impide la Unión del hialuronano al receptor. Estos resultados sugieren que el hialuronano endógeno puede regular el crecimiento normal del intestino delgado y el colon.

Ácido hialurónico y sus proteínas de UniónSe ha demostrado que juega un papel en la proliferación de fibrobla. El ácido hialurónico promueve la proliferación de fibroblamediada por TGF- − 1, y el ácido hialurónico LMW o oligosacáridos hialurónicos estimulla proliferación de fibroblaen una variedad de condiciones, lo que sugiere que el ácido hialurónico juega un papel importante en la fibrosis de tejido. Los fragmentos de ácido hialurónico indujeron la diferenciación de miofibrobla, la diferenciación de células endoteliy la diferenciación condrogé[25], mientras que el ácido hialurónico y la proteína 6 inducible por el factor de necrosis tumoral de ratón inhila la diferenciación de cardiomiocitos y la diferenciación osteoclastde de las células madre mesenquimatode la médula ósea humana, respectivamente. Estos datos sugieren que el hialuronan y las proteínas de Unión al hialuronan regulan la diferenciación celular de una manera compleja y que esta diferenciación puede estar relacionada con el tipo de célula y el microambiente.

2.4 ácido hialurónico e inmunoinflamación

El ácido hialurónico y las proteínas de Unión a los hialurónicos regulan la inflamación y la reparación del daño tisular modulando la infiltración de células inflamatorias, la liberación de citocinas inflamatorias y la migración celular. Por lo tanto, el ácido hialurónico puede actuar como inmunomodulador en enfermedades humanas [26]. Se ha encontrado que el ácido hialurónico sintético promueve la expresión de péptidos antimicrobianos en las células epiteliintestinales. La administración Oral de ácido hialurónico a partir de la leche materna inducida un aumento en la defensina H → D2 de ratón homóy Mu → D3 a través del receptor de tipo toll 4 (TLR4) y la proteína CD44, y la adición deCitocinas de ácido hialurónicoA células cultivadas mostraron que las células epiteliales de la mucosa colónica eran más resistentes a la bacteria enteropatogésalmonella typhimurium. El ácido hialurónico regula la proliferación celular y la inflamación.

Las células inflamatorias activlos queratinocipara producir interleucina IL- 6, IL-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF- -) a través de la liberación de citocinas y la producción de fragmentos de hialuronlmw, que a su vez aumenta la síntesis de hialuronen en parte a través de la acción de HB-EGF, y la retroalimentación hialuronan contribuye a las respuestas inflamatorias incluyendo la migración de fibroblay la proliferación. El ácido hialurónico ha sido reportado por RMA etAl.S. hyaluronan RMA etal [25] informaron que la curcumina acoplal ácido hialurónico mejoró la proliferación de queratinocitos, redujo el daño oxidativo causado por el peróxido de hidrógeno, y mejoró la migración celular en el sitio de los arañazos.

El ácido hialurónico puede ser utilizado por los probióticos. Los probióticos pueden utilizar n-acetil-d glucosamina, un precursor del ácido hialurónico, como un nutriente, y Kim etal [27] encontraron que Lactobacillus plantarum K8 lysate aumentó significativamente la secreción de ácido hialurónico de las células. Los Lactobacillus lysates inhila la respuesta Th2 inducida por la estimulación impulsada por la interleucina 4 (IL-4) y aumenta la respuesta Th1, y los lactobacilli que controlan el equilibrio Th1/Th2 contribuyeron ala inducción de ácido hialurónico y la reducción de lesiones de dermatitis atópica.

El ácido hialurónico y el CD44 interactúanTienen la capacidad de modular la activación de las células t, la producción de Th1, la activación de las células b y las funciones reguladoras de las células t. Estudios recientes han demostrado que las funciones de CD44 en la adaptación de las células T reguladoras mediante la interacción con la aglutinina de galactosa 9 [28].

Ácido hialurónico y CD44Regular la adhesión y el reclutamiento de neutrófilos. Es CD44 endotelial, no neutrófilos CD44, que media la migración de neutrófilos, y el ácido hialurónico también es capaz de promover la producción de vesículas inflamen respuesta a la lesión. En los ratones con deficiencia de CD44-/-, los linfocitos permanecieron preferentemente en los ganglios linfáticos y retrassu entrada en las articulaciones sinoviales con una respuesta inflamatoria en comparación con las células silvestres. Ratones con deficiencia de CD44-/- mueren de una neumonía no infecciosa, una respuesta inflamcontinua caracterizada por un deterioro en el aclarde neutrófilos apoptóticos [26]. Además, los fragmentos de hialuronano pueden afectar a la maduración de células dendríticas, por ejemplo, los fragmentos de hialuronde LWM no solo induca la maduración de células dendríticas, sino que también activan la aloinmunidad. Además, los oligosacáride hialuronanos son activadores potenciales de las células dendrí, permitiendo que los fragmentos de hialuronde de pequeñas moléculas promuevan la migración celular y subsecumodificaciones alérgicas.

Además, TLR-4, el receptor natural para los lipopolisacáridos, es uno de los receptores hialurónicos. TLR-4 activa la proteína del factor de transcripción nuclear NF- kB a través de dos vías: una induce citocinas pro-inflamatorias a través del factor de diferenciación mieloide dependiente MyD88, y la otra es una vía MyD88 no dependiente de MyD88 que aumenta los genes pro-inflamindupor interferón a través de interfertipo I [26].

2.5 ácido hialurónico y cáncer

El ácido hialurónico no sólo actúa como soporte celular(TC Laurent, 1992). Estas propiedades han llevado a la participación del ácido hialurónico en una serie de procesos patológicos. Por ejemplo, en el cáncer, el ácido hialurónico forma una película protectora en la superficie de las células tumorales, hacique sean menos vulnerables al ataque de las células inmunes. Al mismo tiempo, las células tumorales producen más ácido hialurónico o inducen la producción de ácido hialurónico liberando factores de crecimiento y citocinas. Además, los fragmentos de hialuronindupor ros contribuyen a la expresión eficiente del hialuron(R Stern, 2006). Las células tumorales y las células estromson capaces de expresar homólogos hialurónicos y producir matriz extracelular hialurónica, que se acumula en los tejidos tumorales y estromal pericancerosos, acelerando así la metáde las células cancerosas [29].

Además,El ácido hialurónico también regula los fibrobla.And tumour invasion (Q Yu, 2000). El factor de crecimiento transformante y la tirosina quinasa, cuando se activan, regulan la motilidad celular invasiva mediada por hialurónicos [27]. El análisis de heterogeneide las células sonda utilizando hialuronano dio lugar a la identificación de subtipos de tumores de mama infiltrantes pero de crecimiento lento. Mediante el análisis de fibroblafibroblaaislados de ratones transgésobrexxpreshyaluronan S2, encontramos que las células tenían una mayor capacidad de invadir el estroma. Si el gen S2 del hialuronan es eliminado de las células mesenquimatosas, se termina el fenofibroblainvasivo, se descarga la acumulación de miofibroblay se inhiel desarrollo de fibrosis pulmonar [30].

2.6 correlación del ácido hialurónico con células madre

elInteracción del ácido hialurónicoCon células madre se ha estudiado en células madre hematopoyéticas, MSCs y progenitadultos pluripotentes, lo que sugiere que el ácido hialurónico y sus proteínas de Unión pueden interactuar con varias células madre a través de su capacidad para regular el daño a los tejidos y los procesos de reparación. Durante la diferenciación de células madre, la síntesis de hialuronan fue mejorada 13 veces y 24 veces, probablemente debido a un aumento en la expresión de hialuronan S2. El hialurones necesario para la producción de células hematopoyéticas durante la diferenciación de células madre embrionhumanas. El Knockdown de hialuronan S2 resultó en la inhibide la diferenciación de células madre embrionhumanas. Los oligosacáride hialurónicos aumentan las propiedades de las células madre de las células epidérmicas al regular las integrinas. El ácido hialurónico promueve la migración dependiente de CD44 de las MSCs el CD44 se ha utilizado durante mucho tiempo como marcador de células madre, incluyendo células madre embrion, mesenquimales, hematopoyéticas y cancerosas. Además, CD44 puede desempeñar un papel en la regulación de la función de las células madre. Un estudio reciente ha demostrado que aunque CD44 no es un gen maestro de células madre, CD44 contribuye A la generación de células madre y la homeostasis de las células madre en su ecosistema. El ácido hialurónico es necesario para regular la función de soporte hematopoyético de las células colaboradoras de la médula ósea y participa en el montaje del sitio hematopoyético.

Hialuronan yApoptosis (en inglés)

En la lesión pulmonar inducida por bleomycin,El ácido hialurónico protege las células epiteliales del pulmón de ratónDe apoptosis. El ácido hialurónico de alto peso molecular reduce la apoptosis y la inflamación indupor UV en las células epitelicorneales humanas. Los fibrobladérmicos son resistentes a la apoptosis inducida por estrés en presencia de altos niveles de expresión del gen S2 de hialuronan en presencia de knockout de hyaluronan s1/3, lo que sugiere que hyaluronan S2 protege a los fibrobladérmicos de la apoptosis indupor estrés ambientAl.Para las células inflamatorias, el ácido hialurónico parece inducir la apoptosis. El ácido hialurónico parece inducir la apoptosis. El ácido hialurónico induce apoptosis en células T activadas vía CD44. La interacción LMW ácido hialurónico TLR4 induce apoptosis en neutrófilos inflam. En ratas, la administración de ácido hialurónico con un peso molecular de 1600 kDa redujo significativamente la infiltración de neutrófilos inducida por el humo, el edema pulmonar, la apoptosis respiratoria y el tapón muco, lo que sugiere que el ácido hialurónico de alto peso molecular puede tener un efecto terapéutico potencial sobre la lesión pulmonar inducida por el tabaquismo. Además, el cross-linking de los epítopos específicos de la molécula CD44 indujeron rápidamente la apoptosis de neutrófilos In vitro e inhibieron la lesión renal dependiente de neutrófilos en ratas In vivo.

2.8 papel en la migración e invasión celular

El ácido hialurónico media la célula inflam.Migración para regular la respuesta inflamatoria y el daño tisul. La deficiencia de CD44 conduce a un aumento de la migración de neutrófilos y lesión pulmonar en E. coli neumonía en ratones. TSG6 es un potente inhibide la migración de neutrófilos en un modelo in vivo de inflamación aguda. El ácido hialurónico exexógeno de bajo peso molecular, o ácido hialurónico LWM producido por la sobreexpresión de HYAL1, promueve la migración de las células dendríticas de la piel y posteriormente altera la respuesta alérgica de una manera TLR4 dependiente. El hialuronan y las proteínas de Unión a hialuronan juegan un papel en la migración de fibroblay en la migración de células del músculo liso. La acumulación anormal de la matriz hialurónica promueve la migración de fibrobla.

Los oligosacáride hialuronde de tamaño específico estimulla migración de fibroblay la reparación de heridas por escisión. Tanto CD44 y HMMR se ha demostrado que tienen un papel en la migración de fibrobladurante la lesión tisular. Además, la migración del miofibroblapuede ser regulada por el ácido hialurónico. Estos estudios sugieren un papel del ácido hialurónico en la lesión del tejido y la fibrosis. El ácido hialurónico de peso molecular pequeño 35 y el ácido hialurónico de peso molecular alto117 mostraron diferencias significativas en la migración e invasión de las células de cáncer de mama 4T-1 y SKBR3. En personas sanas, elNivel de ácido hialurónico en el cuerpoEs de 10 a 100 μg/L,pero en pacientes con cáncer de mama, el nivel es tan alto como 200 a 300 μg/L, y en el cáncer de mama avanzado, alcanza 789 a 2343 μg/L (EH Cooper, 1988). Comparado con el ácido hialurónico de pequeño peso molecular, el ácido hialurónico de alto peso molecular es capaz de ejercer una mayor fuerza de compresión sobre las esferas tumorales y prevenir el crecimiento de células cancerosas. El ácido hialurónico de pequeño peso molecular puede acelerar el proceso de invasión metastásica de células de fibrosarcoma [9].

3 perspectivas

En las últimas décadas, el ácido hialurónico y su receptor han sido intensamente investigados, lo que lleva a un uso creciente del ácido hialurónico. Sin embargo, todavía quedan algunos problemas por resolver. El primer problema a resolver es la definición de ácido hialurónico de alto peso molecular y ácido hialurónico de bajo peso molecular. No existe un consenso internacional sobre la distinción entre ácido hialurónico de alto y bajo peso molecular, lo que plantea un problema para dilucidar los efectos fisiológicos del ácido hialurónico en las células. En segundo lugar,Ácido hialurónico de alto peso molecularControla la homeostasis normal del cuerpo y muestra efectos anti-inflamatorios y anti-cáncer, mientras que el ácido hialurónico de bajo peso molecular y el ácido oligo-hialurónico muestran efectos pro-inflamatorios y pro-cáncer. Si se utiliza el mismo receptor, pero los resultados son significativamente diferentes, el mecanismo aún no está claro. Además, cómo el ácido hialurónico regula con precisión la aparición y el desarrollo de la inflamación y las células tumour; Si la administración oral de ácido hialurónico afecta a la flora intestinal, lo que a su vez afecta a la salud humana; Es necesario dilucidar cómo el ácido hialurónico modificado (por ejemplo, el ácido hialurónico sulsulsul) tiene un mecanismo de acción diferente en comparación con el ácido hialurónico no modificado. La solución de estos problemas ayudará sin duda a prevenir las enfermedades ya maximizar el uso del ácido hialurónico para el tratamiento de las enfermedades humanas.

referencia

[ 1]Naor D. Editorial: interacción entre hialurónica Ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido and  Sus receptores  (CD44, RHAMM) regula la actividad de la inflamación y el cáncer [J]. Front Immunol, 2016,7:39.

[2]Monslow J,Govindaraju P, E pura. Hyaluronan- a Funcional y estructural Dulce dulce Punto en el microambiente del tejido [J ]. Front Immunol, 2015,6 :231.

[3]Karbownik MS,Nowak JZ. Hyaluronan: towards novel anti- cancer Therapeutics [J] (en inglés). Pharmacol Rep, 2013,65(5):1056 — 1074.

[4]Papakonstantinou E, Roth M,Karakiulakis G. hialuronic acid: a key Molecule in Piel de pielaging[J]. Dermatoendocrinol, 2012,4(3): 253- 258.

[5]Kavasi RM,Berdiaki A, Ridaki I, Et Al.Metabolismo del HA en homeostasis cutánea y enfermedad inflam[J]. Food Chem Toxicol, 2017,101:128 — 138.

[6]Zhu Y, Hu J, Yu T, et al. El ácido hialurónico de alto peso molecular inhila la fibrosis del endometri[J]. Med Sci Monit, 2016,22: 3438- 3445.

[7]Zhao YF, Qiao SP, Shi SL,et al. Modular el microambiente tridimensional con hialuronde de diferentes pesos moleculares altera el comportamiento de invasión celular del cáncer de mama [J]. ACS Appl Mater Interfaces. 2017,9(11):9327- 9338.

[8]Noble NoblePW,Lake FR, Henson PM, et al. La activación del hialuronato de CD44 induce la expresión de un factor de crecimiento similar a la insulina - 1 dependiente del factor de necrosis tumoral - alfa - Mecanismo en    Murinemacrophages [J]. J Clin Invest, 1993,91(6):2368- 2377.

[9]Hodge- Dufour J, Noble  PW,  Horton. El Señor, et  Al. inducción De IL- 12 y quimiocpor hialuronrequiere adhesión - dependiente priming de residentes pero no provoca macrófagos [J]. J Immunol, 1997, 159 (5): 2492- 2500.

[10]Ohkawara Y, Tamura G, Iwasaki T, et al. Activación y transformación Factor de crecimiento ing - producción de beta en eosinófilos por hialuronan [J]. Am J Respir Cell Mol Biol, 2000,23(4):444- 451.

[11]Fitzgerald KA, Bowie AG, Skeffington BS, et al. Ras, proteína quinasa C Zeta e I Kappa B quinasas 1 y 2 son efecefecposteriores de CD44 durante la activación de fragmentos de ácido hialurónico NF- Kappa Bby en células de carcinoma T- 24 [J]. JImmunol, 2000,164(4):2053 — 2063.

[12]Slevin M,  Kumar (Swami)  S,  «Gaffney» J. Angiogenic oligosacáridos De hialuronan inducmúltiples vías de señalización que afectan vascular Respuestas mitogéde células endoteliy cicatride heridas [J]. J Biol Chem, 2002,277(43): 41046- 41059.

[13]West DC, Kumar S. Hyaluronan and angigenesis [J]. Ciba Found Symp, 1989,143: 187- 201; Discusión 201- 187,281- 185.

[14]West DC, Kumar S. The effect dehyaluronate and ITS oligosaccha- La proliferación de células endoteliy la integridad de la monocapa [J]. Exp Cell Res, 1989,183(1):179- 196.

[15]Vistejnova L,  Safrankova B, Nesporova K, et  al.  Hialuronan mediado por CD44 de bajo peso molecular inducdependiente de IL- 6 y quimiocinas in  humana cutápiel fibroblastos potencipotenci Respuesta inmune innata [J]. Cytokine, 2014, 70(2):97- 103.

[16]Termeer  CC, Hennies J,  Voith U, et  al.  oligosacáridos Los hialuronson son potentes activadores de las células dendríticas [J]. Inmunol, 2000,165(4):1863 — 1870.

[17]Pandey MS, Baggenstoss BA, Washburn J, et al. The hyaluronan receptor for endocitosis (en inglés)  (HARE) activa la expresión génica mediada por NF- kappaB- en respuesta a 40- 400- kDa, pero no más pequeño o más grande, hialuronans [J]. J Biol Chem, 2013, 288(20):14068 — 14079.

[18]Ghatak S, Misra S, Toole BP. Los oligosacáride hialurónicos inhiel crecimiento independiente del anclaje de las células tumorales al suprimir la vía de supervivencia de las células fosfoinositi3 - quinasa /Akt [J]. J Biol Chem, 2002, 277(41): 38013- 38020.

[19]Oe M, Mitsugi K, Odanaka W, et al. El ácido hialurónico alimentario migr. into el skin  of  Ratas [J]. Científicos científicos mundo Journal, 2014,2014:378024.

[20]Park BG, Park YS, Park JW, et al. Potencial Anti- obesidad de los fragmentos enzimáticos de hialuronan en la obesidad inducida por una dieta rica en grasas en ratones C57BL/6 [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016,473(1): 290 — 295.

[21]Suwan K, Choocheep K, Hatano S, et al. Versican/PG- M ensambhialuronan en la matriz extracelular e inhicd44 - mediada señalización hacia la senescprematura en fibroblaembrion[J]. J Biol Chem, 2009,284(13): 8596- 8604.

[22]Lompardia  SL,   Papademetrio DL, Mascaro M,  et  al.  Las líneas celulares leucémicas humanas sintetizan hialuronano para evitar la senescencia y resistir la quimioterapia [J]. Glycobiology, 2013,23(12):1463- 1476.

[23]Jung EM, Kwon O, Kwon KS, et al. Evidencias de correlación be- Entre la expresión reducida de VCAM- 1 y la síntesis de hialuronano durante la senesccelular de células madre mesenquimhumanas [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2011,404(1): 463- 469.

[24]Cirillo N, Vicidomini A,McCullough M, et Al. A base de ácido hialurónico El compuesto inhiel fibrobla. Senescencia inducida por estrés oxidativo in vitro y previene la mucositis oral in vivo[J]. J Cell Physiol, 2015,230(7): 1421- 1429.

[25]Sharma M, Sahu K, Singh SP, et al. Actividad curativa de heridas Cumina conjugada a ácido hialurónico: evaluación in vitro e in vivo [J]. Artif Cells Nanomed Biotechnol, 2017,28:1- 9.

[26]Jiang D, Liang J, Noble PW. Hialuronano como regulador inmune en enfermedades humanas [J]. Physiol Rev, 2011,91(1):221- 264.

[27]Kim H, Kim HR, Jeong BJ, Et al. Efectos de la ingestión oral de Lactobacillus plantarum K8 lisados derivados de Kim - chi- sobre la hidratación de la piel. J Microb hyaluronic acidiol Biotechno[J], 2015,25(1):74- 80.

[28]Wu C, Thalhamer T, Franca RF, et al. La interacción de galectina - 9- CD44 mejora la estabilidad y la función de las células T reguladoras adaptativas [J]. Inmunidad, 2014, 41(2):270- 282.

[29]Heldin P, Basu K, Olofsson B, et al. La desregulación de la síntesis, degradación y Unión del hialuronano promueve el cáncer de mama [J]. J Biochem, 2013,154(5): 395 — 408.

[30]Li Y, Jiang D, Liang J, et al. La fibrosis pulmonar grave requiere un examen Fenofibroblasivo sivo regulado por hialuronan y CD44[J]. J Exp Med, 2011, 208(7):1459- 1471.